Емпіричні антибіотики. Позалікарняні пневмонії: емпірична антибактеріальна терапія

У медзакладах дуже часто відбувається нестача та перевитрата препаратів-антибіотиків із резерву, що є складною проблемою

Емпірична антибактеріальна терапія, проведена якісно та своєчасно дозволить обрати правильну тактику при лікуванні неспецифічних інфекцій та правильний антибактеріальний препарат.

↯ Більше статей у журналі

Емпірична антибактеріальна терапія та прив'язка до діагнозу

На сьогоднішній день існує величезна кількість методичних рекомендаційта посібників, які містять правила раціонального призначення антибіотиків та антибактеріальних засобів з медустановами. Однак у багатьох лікувальних закладах проблеми все одно існують.

Емпірична антибактеріальна терапія має таку особливість – навіть за наявності якісних стандартів та рекомендацій вони часто дають збирання. Пов'язано це з тим, що творці цих рекомендацій часто прив'язують конкретний препарат до діагнозу хворого. Такий підхід відмінно працює в тих випадках, коли безлічі ліків, що відрізняються за своїми властивостями, немає, коли питання стоїть не про вибір препарату, а про його дозування.

Коли відбувається вибір антибактеріальних ліків на лікування неспецифічних інфекцій, слід враховувати, що синтетичні чи природні антибіотики не лікують пневмонію, бронхіт і пієлонефрит. Вона лише пригнічує збудників, які безпосередньо не пов'язані з поставленим діагнозом.

Вибір ліків залежно від збудника

Емпірична антибактеріальна терапія має бути проведена з дотриманням головного принципу – вибирати ліки не залежно від діагнозу, а спиратися на збудника. Такий підхід часто не підтримується страховими компаніями та організаторами охорони здоров'я, оскільки вони оплачують не, наприклад, придушення кишкової палички, а лікування пієлонефриту. А витрати на різних ситуаціяхможуть суттєво зростати.

• Емпірична антибактеріальна терапія неспецифічних інфекцій передбачає визначення препарату, який буде неефективним у 20% випадків. Це означає, що кожному п'ятому хворому проводитиметься заміна стартової терапії на ліки резервної групи. Крім того, можна оцінити потребу установи у конкретних препаратах. Вимірювати потребу краще у 5-7 денних курсах, а не у флаконах.
• Ліків першої резервної лінії має бути менше базових приблизно в 5 разів, а другої резервної лінії – у 25 разів менше.
• Запропоновану методику емпіричної антибактеріальної терапії можна використовувати у будь-яких сферах клінічної медицини.

Підставою для вибору первісної (не підтвердженої бактеріологічними даними) анти-

мікробної терапії служать дані про наявність при абдомінальній інфекції полімікробної флори за участю E. сoli, інших ентеробактерій та анаеробних мікроорганізмів, головним чином Bacteroides fragilis. Застосовують або комбіновану терапію (два і більше препарату) або монотерапію (один антибіотик).

Комбіновану терапію проводять при полімікробній етіології процесу, поширеному перитоніті, тяжкому сепсисі та септичному шоці, імунодефіциті, виділенні мультирезистентних збудників, виникненні вторинних екстраабдомінальних вогнищ (нозо-коміальному інфікуванні). Комбінована терапія створює широкий спектр антимікробної дії, забезпечує синергічний ефект щодо слабочутливих мікроорганізмів, гальмує розвиток резистентності бактерій у процесі лікування та зменшує ризик рецидивів захворювання та суперінфекції. Виходячи з цих положень, у багатьох випадках абдомінальної хірургічної інфекції використовують комбінацію аміноглі-козидів (амікацин, гентаміцин, канаміцин, нетіміцин, сізомі-цин, спектиноміцин, стрептоміцин, тобраміцин), що мають широкий спектр дії, що викликають стаз і вбивають багато грам особливо грамові бактерії, з бета-лактам-ним препаратом - пеніцилінами, цефалоспоринами, карбапенемами, монобактамами та ін або доповнюють лікування антианаеробним препаратом.

Приклади поєднання препаратів [Гельфанд Б.Р. та ін, 200O]:

1) аміноглікозид + ампіцилін/оксацилін;

2) аміноглікозид + піпераци-клін або азлоцилін;

3) аміноглікозид + цефалоспорини I, II поколінь;

4) аміноглікозид + лінкоміцин;

5) аміноглікозид + кліндаміцин.

Комбінації 1, 3, 4 поєднують з антианаеробним препаратом ими-дазолового ряду.

Слід пам'ятати, що всі аміно-глікозиди мають виражений нефротоксичний потенціал і можуть посилювати явища. ниркової недостатності. Резистентність госпітальних бактерій до аміноглікозидів зростає з кожним роком. Аміноглікозиди погано проникають у запалені тканини, їх активність знижується при ацидозі та низькому PO 2 . При панкреонекроз призначення аміноглікозидних препаратів практично марно.

Монотерапію в абдомінальній хірургії стали застосовувати завдяки впровадженню нових антибактеріальних препаратів широкого спектру дії – захищених антиси-негнійних пеніцилінів – піпе-рациліну (тазобактам, тикарцил-лін), клавуланату; цефалоспоринів III покоління та карбапенемів – іміпенем, циластатин, меропенем.

Клінічні випробування [Гельфанд Б.Р. та ін., 2000] показали, що в багатьох ситуаціях абдомінальної інфекції одного з цих препаратів або комбінації з антианаеробним засобом достатньо для клінічної ефективності, навіть вищої, ніж при використанні комбінації аміно-глікозидів з іншим антибіотиком. Так, при лікуванні абдомінального сепсису при використанні піпера-циліну/тазобактаму позитивний клінічний ефект отримано у 80% хворих, цефепіму у комбінації з метронідазолом – у 83% хворих, при використанні меро-пенему – у 85% хворих.

Слід наголосити, що антибактеріальна монотерапія знижує ризик непрогнозованого антагонізму антибіотиків, взаємодії з іншими лікарськими засобами та токсичного пошкодження органів. Висока ефективність відзначена у випадках застосування.

ня іміпенему/циластатину при інфекційних ускладненнях пан-креонекроз.

Амоксиклав ("Lek", "Акріхін") - вітчизняний препарат, що є комбінацією напівсинтетичного амінопе-ніциліну амоксициліну і конкурентного незворотного інгібітора бета-лактамаз II-V типу- Клавула-нової кислоти. Показаний при емпіричній терапії полімікробних, зокрема змішаних аеробно-анаеробних інфекцій. Препарат діє бактерицидно на широкий спектр збудників: грампозитивні, грамнегативні, аеробні мікроорганізми, у тому числі штами, які набули стійкості до бета-лактамних антибіотиків внаслідок продукції бета-лактамаз.

Показання: інфекції черевної порожнини, перитоніт, сепсис, інфекції верхніх та нижніх. дихальних шляхів, ШКТ та сечовивідних шляхів. З моменту впровадження в клінічну практику амоксиклав займає одне з провідних місць антимікробної терапії.

Одним із препаратів групи це-фалоспоринів ІІІ покоління, що застосовуються при монотерапії, є лендацин (цефтріаксон, «Lek»). Препарат має бактерицидну дію, виявляє високу стійкість щодо багатьох плазмідоопосередкованих бета-лактамаз. Активний проти штамів, стійких до інших цефалоспоринів. Має широкий спектр дії на грампозитивні, грамнегативні і деякі аеробні мікроорганізми.

Використовують для допомоги у знищенні існуючої інфекції. Раціональна антибіотикотерапія передбачає вибір препаратів виходячи з чутливості виділеної культури. Іноді неможливо відразу визначити збудника інфекції, у своїй вибір антибіотиків залежить від рішення . Воно ґрунтується на конкретному спостереженні, а точніше, на бактеріологічному анамнезі (наприклад, перенесена інфекція сечовивідних шляхів) або на джерелі інфекції (виразка шлунка або перфоративний дивертикуліт).

Емпірична терапія антибіотиками має бути замінена на специфічну відразу після визначення чутливості бактеріальної культури, особливо якщо на емпіричну терапію інфекція не відповідає.

Метою профілактичного призначення антибіотиків служить запобігання поверхневим і глибоким рановим інфекціям у післяопераційному періоді. Було встановлено, що одна доза антибіотика, призначена протягом 1 години до розрізу, знижує ризик ранової інфекції в чистих контамінованих та контамінованих ранах.

Класифікація хірургічних ран

• Чиста – біопсія молочної залози; , оперована атравматично
• Чиста контамінована – на органах ШКТ, МПС, гінекологічних органах. Без грубої контамінації, мінімально травматична техніка
• Контамінована — перфоративний, резекція ободової кишки та колектомія при дивертикуліті, перфоративна виразка кишки, травма з перфорацією порожнистого органу.
• Брудна - травматичні рани, опіки давністю 72 год, вільна перфорація ободової кишки

Механічна підготовка кишки, крім призначення антибіотиків внутрішньо і внутрішньовенно, також знижує ризик післяопераційної ранової інфекції при планових операціях на ободової кишки. При тривалих хірургічних втручаньнеобхідна повторна емпірична терапія антибіотиками з коротким періодом напіввиведення для постійної підтримки адекватного рівня в тканинах. Вибір антибіотика залежить від органу, на якому провадиться втручання. Антибіотикопрофілактика служить стандартною практикою при хірургічних ранах 2-го, 3-го та 4-го класів, а також при ранах 1-го класу при використанні протезів, синтетичних сіток або судинних трансплантатів. Незважаючи на те, що немає доказів користі антибіотиків при ранах 1-го класу, встановлено, що можлива користь від емпіричного застосування антибіотиків перевищує шкоду від можливого розвитку ранової інфекції за наявності синтетичного протезу.

Профілактичні режими емпіричної терапії антибіотиками при деяких загальних хірургічних втручаннях

• Планова холецистектомія - цефалоспорини першого покоління (Грам +/-)
• Холецистектомія при гострому холециститі - цефалоспорини другого або третього покоління.
• Хірургічні втручання на шлунку та проксимальному відділі тонкої кишки-цефалоспорини другого покоління (Грам + та анаероби порожнини рота)
• Хірургічні втручання на нижньому відділі тонкої кишки та ободової кишки - ампіцилін/амікацин/метронідазол або цефалоспорин другого покоління (Грам - і анаероби)
• Грижосічення із пластикою ендопротезом — цефалоспорин першого покоління (Грам + Staphylococcus aureus)

За яких доцільна антибіотикопрофілактика

Операції та стани,

Операціями з ризиком мікробного забруднення вважаються ті, які проводяться з розкриттям просвіту або контактом з порожнистими органами дихальних, сечовивідних шляхів або шлунково-кишкового тракту. Шок та (або) погане кровопостачання тканин у зоні оперативного втручання збільшують ризик інфекційних ускладнень.

Застосування антибіотиків для профілактики має починатися досить рано, щоб забезпечити терапевтичну концентрацію препарату у тканинах та в організмі під час операції. Повторне інтраопераційне введення антибіотика необхідне підтримки його адекватної концентрації в тканинах. Тривалість оперативного втручання та період напіврозпаду антибіотиків повинні враховуватись при профілактиці. У післяопераційному періоді антибіотики призначаються протягом 48 годин, щоб зменшити ризик розвитку післяопераційних інфекційних ускладнень і розвиток антибіотикорезистентності у мікроорганізмів, що їх викликають.

При виборі антибіотика завжди необхідно прагнути бактеріологічного підтвердження діагнозу до початку лікування. Попередні результати бактеріологічного дослідженнязазвичай з'являються через 12:00. Однак на практиці нерідко виникають ситуації, коли необхідно призначити антибактеріальну терапію до уточнення етіології захворювання та визначення чутливості до антибіотиків.

У таких випадках використовується принцип емпіричної або стартової антимікробної терапії. При емпіричній антибіотикотерапії призначаються антибіотики широкого спектра дії. При цьому слід виключити варіанти природної резистентності збудника до антибіотиків:

- Відсутність у мікроорганізму мішені для дії антибіотика (при мікоплазмозах неефективні будь-які b-лактами);

- ферментативну інактивацію антибіотика (при інфекціях, викликаних b-лактамазопродукуючими штамами, необхідно використовувати інгібітор-захищені антибіотики).

Необхідна уніфікація емпіричної антибіотикотерапії на основі виділення базових препаратів, обмеження використання та чітке ешелонування препаратів резерву, широке використання «ступінчастої» антибіотикотерапії.

Доцільно використання формулярів емпіричної хіміотерапії, які готуються на підставі даних періодичних скринінгових досліджень антибіотикочутливості найактуальніших збудників. Однак при госпітальних інфекціях має значення лише моніторинг мікробіологічної ситуації у конкретній установі.

У разі тяжкого перебігу інфекційних захворюваньпри неможливості визначення антибіотикочутливості застосовуються антибіотики резерву.

При емпіричному призначенні антибіотиків особливо актуальним є контроль ефективності використовуваних антибактеріальних засобів. Поряд із клінічним контролем динаміки інфекційного процесувикористовуються бактеріологічне виділення збудника, визначення його чутливості до антибіотиків. При уточненні бактеріологічного діагнозу початкова терапія коригується з урахуванням властивостей антибіотиків та антибіотикограм виділеного збудника.

2. Клінічний принциппередбачає:

а) точний клінічний діагноз;

б) облік віку хворого, супутніх захворювань(для мінімізації токсичної дії антибіотика, що призначається), алергологічного анамнезу, преморбідного фону, стану імунітету, індивідуальних особливостей хворого (новонароджені діти можуть бути «мимовільними» реципієнтами антибіотиків, що призначаються матері-годувальниці);

в) усунення причин, що заважають лікуванню (дренаж абсцесів, видалення перешкод у сечовивідних та дихальних шляхах).

Насправді головним контролем антибіотикотерапії є клінічний, коли контролюється динаміка перебігу інфекційного захворювання. Основним критерієм ефективності антибактеріальної терапії та відміни антибіотиків є регрес клінічних симптомів: зменшення ступеня інтоксикації зі зниженням температури тіла Ефективність призначеного антибіотика оцінюють протягом 3-4 днів. Збереження окремих лабораторних та/або рентгенологічних змін не є підставою для продовження антибіотикотерапії.

При відсутності клінічного ефектуслід подумати, чи є бактеріальна інфекціяЧи правильно поставлений діагноз і обраний препарат, чи не приєдналася суперінфекція, чи не сформувався абсцес, чи не викликана лихоманка самим антибіотиком?

3. Фармакологічний принциппередбачає введення оптимальних доз препарату з оптимальною частотою та найбільш підходящими методами.

Разова та добова дозаантибіотика підбираються з урахуванням віку та маси тіла, локалізації та ступеня тяжкості інфекційного процесу.

Досягнення терапевтичної концентрації препарату в крові та тканинах та підтримання її на постійному рівні під час усього курсу лікування важливе для елімінації збудника, зниження ризику формування резистентності у бактерій, повноцінного лікування без рецидивів та ускладнень.

Ця обставина визначає також кратність призначення антибіотиків: 4-6 разів на добу. Зручним є використання сучасних прологованих препаратів із прийомом 1-2 рази на добу.

Слід пам'ятати, що у новонароджених (через незрілість функції виділення печінки та нирок) і при тяжкому перебігу інфекційних захворювань (супроводжуються метаболічними порушеннями - гіпоксією, ацидозом) кумуляція антибіотиків посилюється, тому кратність їх призначення скорочується до 2 разів на добу. Критерій правильного лікування- Контроль за концентрацією антибіотика в плазмі.

Ефективні концентрації антибіотика в осередку інфекції забезпечуються не тільки його застосуванням у потрібній дозі, але й способом введення (всередину, парентерально, місцево). У процесі терапії можлива послідовна зміна способів введення, наприклад, внутрішньовенно, а потім ентерально, а також поєднання місцевого та загального призначення антибіотиків. При тяжкому перебігу захворювання антибіотики призначають парентерально, що забезпечує швидке проникнення препарату в кров та тканини.

Тривалість антибіотикотерапії визначається індивідуально, залежно від її ефективності (оцінюється за клінічними та лабораторними параметрами). Антибіотикотерапію необхідно продовжувати до досягнення стійкого терапевтичного ефекту (очевидного одужання хворого), потім ще 3 дні, щоб уникнути рецидиву. Якщо антибіотик виявився ефективним щодо етіологічного агента, це стає явним через 5 днів після відміни (виключення: тифоїдна лихоманка, туберкульоз, інфекційний ендокардит).

Зміну антибіотика на іншу групу проводять у разі відсутності клінічного ефекту за неможливості оцінки антибіотикочутливості збудника: при гострих гнійно-запальних захворюваннях – через 5–7 днів; при загостренні хронічних процесів – через 10–12 днів.

При виборі антибіотика враховується процес взаємодії антибіотика з «мішенями», який поділяється на 3 хронологічні фази: фармакоцевтичну, фармакокінетичну та фармакодинамічну.

У фармакоцевтичній фазівідбувається вивільнення активного діючої речовини, яка стає доступною для всмоктування. В результаті взаємодії з інгредієнтами їжі та травними соками частина антибіотиків може змінити активність:

- антибіотики тетрациклінового ряду пов'язуються з кальцієм молочних продуктів, тому при прийомі тетрацикліну їхнє вживання слід обмежити;

- тетрацикліни утворюють хелати з металами, тому в присутності в кишечнику кальцію, магнію, заліза або їжа багатої на ці мінерали, а також алюміній-містять антацидів, всмоктування тетрациклінів може знижуватися на 50% і більше;

– під впливом їжі знижується всмоктування пеніцилінів, тетрациклінів, левоміцетину, макролідів, рифаміцинів; навпаки, під впливом кислого вмісту шлунка підвищується всмоктування бензилпеніциліну, макролідів, лінкозамідів.

У фармакокінетичній фазі(від моменту появи ліків у крові до його зникнення з неї) спостерігається всмоктування, розподіл, метаболізм, екскреція препарату.

Передумовою для хорошого терапевтичної діїє достатнє всмоктування. При внутрішньосудинному введенні антибіотика відбувається безпосередній контакт з збудником, що циркулює в крові, швидше проникнення в осередок інфекції. При підшкірному або внутрішньом'язовому введенні швидкість всмоктування антибіотика прямо пропорційна його розчинності у воді та ліпідах.

При парентеральному введенні антибіотиків їхня біодоступність також залежить від швидкості подолання гематоенцефалічних бар'єрів. Легко проникають у центральну нервову систему еритроміцин, левоміцетин, рифампіцин, пефлоксацин. Проникність гематоенцефалічних бар'єрів для пеніциліну, цефалоспоринів, тетрацикліну обмежена. Проникність гематоенцефалічних бар'єрів збільшується при розвитку інфекційного процесу. У міру одужання проникність гематоенцефалічних бар'єрів знижується, у зв'язку з чим передчасне скасування антибіотика може призвести до рецидиву.

Враховують також зони максимального накопичення та шляхи виведення антибіотика. Напр., тетрацикліни з накопичення та шляхів виведення найбільш ефективні для лікування захворювань печінки та жовчовивідних шляхів, аміноглікозиди – для лікування гнійних остеомієлітів, левоміцетин – для лікування місцевих гнійно-запальних процесів та для лікування кишкових інфекцій.

Клінічна ефективність антибіотика багато в чому визначається його розподілом в органах та тканинах, здатністю проникати через фізіологічні та патологічні бар'єри організму. Вона може змінюватися при печінковій недостатності, при порушенні функції виділення нирок. Антибіотики можуть бути інактивовані ферментними системами організму, пов'язані білками крові та тканин.

Концентрація антибіотиків може знижуватися в осередках інфекції (синусити, абсцеси) через зниження їх проникнення через запальні бар'єри. Тому ефективнішим є введення антибіотиків безпосередньо у вогнище інфекції (напр., як аерозолів при захворюваннях органів дихання). Погане проникнення препарату в осередок інфекції може спостерігатися внаслідок недостатнього кровопостачання, утворення біологічного бар'єру (грануляційного валу, наявності фібринозних накладень, некрозу тканин) навколо осередку інфекції.

В організмі антибіотики піддаються метаболізму, у результаті утворюються неактивні, котрий іноді токсичні продукти. Тому доцільно вибирати найбільш активний та найменш токсичний для хворого антибіотик.

У фармакодинамічній фазі(Від кількох годин до кількох діб) відбувається взаємодія антибіотика з мікроорганізмом. Фармакодинаміка препарату залежить від віку хворого, ваги, росту, функцій нирок, статусу харчування, одночасного введення інших препаратів.

Деякі харчові інгредієнти (смажене м'ясо, брюссельська капуста, алкоголь, продукти, що містять багато білка та мало вуглеводів), можуть підвищувати швидкість метаболізму антибіотиків, активуючи печінкові ферменти. Навпаки, при вживанні їжі, багатої вуглеводами та бідною білками, швидкість метаболізму антибіотиків знижується.

При прийомі антибіотиків можливе зниження ефективності пероральних контрацептивів через зниження реактивації кон'югованих стероїдів, що секретуються жовчю.

Сила дії антибіотиків визначається:

– лікарською формою, Що забезпечує необхідну концентрацію антибіотика в осередку інфекції та доступність антибіотика;

– оптимальною дозою антибіотика;

- Дотриманням тимчасових інтервалів введення антибіотика, що важливо для підтримки постійної концентрації антибіотика в макроорганізмі;

– раннім початком лікування та достатньою тривалістю курсу лікування;

– цілісністю антибіотика в осередку інфекції, що зумовлено швидкістю його метаболізму та елімінації;

– взаємодією антибіотиків з іншими лікарськими засобами при одночасному застосуванні. Підвищений ризик побічної діїкомбінацій ліків з антибіотиками існує для людей похилого віку, а також хворих на недостатність функції нирок і печінки.

Існує поняття "хіміотерапевтична резистентність макроорганізму", коли відсутність результатів лікування не пов'язана з антибіотиком, а визначається зниженням реактивності організму хворого. Антибіотики часто не мають остаточного сануючого ефекту при інфекційних захворюваннях, що протікають на фоні застосування глюкокортикостероїдів, цитостатиків, при супутній променевій хворобі. Тому застосування етіотропних засобів обов'язково має поєднуватися з активною патогенетичною терапією, спрямованої на посилення захисних сил макроорганізму

4. Епідеміологічний принципспрямовано попередження відбору резистентних до антибіотиків мутантів збудника.

Широке та неадекватне використання антибіотиків, селекція резистентних штамів та їх епідемічне поширення – головні причини зростання резистентності збудників інфекційних захворювань (табл. 54).

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.

Розміщено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО СІЛЬСЬКОГО ГОСПОДАРСТВА

Іванівська академія імені академіка Д.К. Бєляєва

з вірусології та біотехнології

Емпіричне та етіотропне призначення антибіотиків

Виконав:

Колчан Микола Олександрович

Іваново, 2015 рік

Антибіотики (від ін. грец. ?нфЯ - проти + вЯпт - життя) - речовини природного або напівсинтетичного походження, що пригнічують зростання живих клітин, найчастіше прокаріотичних або найпростіших. Деякі антибіотики мають сильну переважну дію на ріст і розмноження бактерій і при цьому відносно мало пошкоджують або зовсім не пошкоджують клітини макроорганізму, і тому застосовуються як лікарських засобів. Деякі антибіотики використовуються як цитостатичні препарати при лікуванні онкологічних захворювань. Антибіотики зазвичай не впливають на віруси і тому марні при лікуванні захворювань, що викликаються вірусами (наприклад, грип, гепатити A, B, C, вітряна віспа, Герпес, краснуха, кір). Проте низка антибіотиків, насамперед тетрацикліни, діють також і великі віруси. В даний час у клінічній практицііснують три принципи призначення антибактеріальних препаратів:

1. Етіотропна терапія;

2. Емпірична терапія;

3. Профілактичне застосування АМП.

Етіотропна терапія - це цілеспрямоване застосування антимікробних препаратів, засноване на виділенні збудника інфекції з осередку інфекції та визначенні його чутливості до антибіотиків. Отримання коректних даних можливе лише за грамотного виконання всіх ланок бактеріологічного дослідження: від взяття клінічного матеріалу, транспортування їх у бактеріологічну лабораторію, ідентифікації збудника до визначення його чутливості до антибіотиків та інтерпретації отриманих результатів.

Друга причина, що обумовлює необхідність визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів, - це отримання епідеміологічних/епізоотичних даних про структуру, резистентність збудників інфекцій. У практиці ці дані використовують при емпіричному призначенні антибіотиків, а також для формування лікарняних формулярів. Емпірична терапія - це застосування антимікробних препаратів до отримання відомостей про збудника та його чутливість до цих препаратів. Емпіричне призначення антибіотиків засноване на знаннях про природну чутливість бактерій, епідеміологічних даних про резистентність мікроорганізмів у регіоні або стаціонарі, а також результати контрольованих клінічних досліджень. Безперечною перевагою емпіричного призначення антибіотиків є можливість швидкого початку терапії. Крім того, за такого підходу виключаються витрати на проведення додаткових досліджень. Однак при неефективності антибактеріальної терапії, інфекціях, коли важко припустити збудника і його чутливість до антибіотиків, прагнуть проводити етіотропну терапію. Найчастіше на амбулаторному етапі надання медичної допомогичерез відсутність бактеріологічних лабораторій використовується емпірична антибактеріальна терапія, що вимагає від лікаря вжиття цілого комплексу заходів, причому кожне з його рішень визначає ефективність призначеного лікування.

Існують класичні принципи раціональної емпіричної антибіотикотерапії:

1. Збудник має бути чутливим до антибіотика;

2. Антибіотик повинен створювати терапевтичні концентрації у вогнищі інфекції;

3. Не можна комбінувати бактерицидні та бактеріостатичні антибіотики;

4. Не можна спільно використовувати антибіотики зі подібними побічними ефектами.

Алгоритм призначення антибіотиків є рядом кроків, що дозволяють з тисяч зареєстрованих. протимікробних засобіввибрати одне-два, що задовольняє критеріям ефективності:

Перший крок - складання переліку найімовірніших збудників.

На даному етапі лише висувається гіпотеза, які бактерії могли спричинити захворювання у конкретного пацієнта. Загальними вимогамидо "ідеального" методу ідентифікації збудника є швидкість та простота використання, висока чутливість та специфічність, а також низька вартість. Однак розробити метод, який відповідає всім цим умовам, поки що не вдається. В даний час фарбування за Грамом, розроблене ще наприкінці XIX століття, більшою мірою задовольняє вищевказаним вимогам, і широко використовується як швидкого методупопередньої ідентифікації бактерій та деяких грибів. Забарвлення за Грамом дозволяє визначити тинкторіальні властивості мікроорганізмів (тобто, здатність сприймати барвник) та визначити їхню морфологію (форму).

Другий крок – складання списку антибіотиків, активних проти збудників, які потрапили під підозру на першому етапі. Для цього із сформованого паспорта резистентності відповідно до патології вибираються мікроорганізми, які найбільш повно задовольняють характеристикам представленим у першому кроці.

Третій крок - у антибіотиків, активних проти ймовірних збудників, оцінюють здатність створювати терапевтичні концентрації у вогнищі інфекції. Локалізація інфекції є надзвичайно важливим моментомпри вирішенні питання як про вибір конкретного АМП. Для забезпечення ефективності терапії концентрація АМП в осередку інфекції повинна досягати адекватного рівня (у більшості випадків, як мінімум, дорівнювати МПК (мінімальна переважна концентрація) щодо збудника). Концентрації антибіотиків, що у кілька разів перевищують МПК, як правило, забезпечують більш високу клінічну ефективність, проте часто вони важко досяжні в ряді вогнищ. У той же час, неможливість створення концентрацій, рівних мінімальній переважній концентрації, не завжди призводить до клінічної неефективності, тому що субінгібуючі концентрації АМП здатні викликати морфологічні зміни, стійкість до опсонізації мікроорганізмів, а також призводити до посилення фагоцитозу та внутрішньоклітинного лізису бактерій у поліморфно-я лейкоцитах. Проте більшість фахівців у галузі інфекційної патології вважають, що оптимальна антимікробна терапія повинна призводити до створення концентрацій АМП в осередках інфекції, що перевищують МПК для збудника. Наприклад, не всі препарати проникають до органів, захищених гістогематичними бар'єрами (мозок, внутрішньоочна сфера, сім'яники).

Четвертий крок – необхідно враховувати фактори, пов'язані з пацієнтом – вік, функції печінки та нирок, фізіологічний стан. Вік пацієнта, вид тварини є одним із суттєвих факторів при виборі АМП. Це, наприклад, обумовлює у пацієнтів з високою концентрацією шлункового соку, зокрема збільшення всмоктування у них пероральних пеніцилінів. Іншим прикладом є знижена функція нирок. Внаслідок цього, дози препаратів, основний шлях виведення яких нирковий (аміноглікозиди та ін.), повинні зазнавати відповідної корекції. Крім того, низка препаратів не дозволена до застосування у певних вікових групах (наприклад, тетрацикліни у дітей віком до 8 років та ін.). Наявність генетичних та метаболічних особливостей також може вплинути на використання або токсичність деяких АМП. Так, наприклад, швидкість кон'югації та біологічної інактивації ізоніазиду визначена генетично. Так звані "швидкі ацетилятори" найчастіше зустрічаються серед азіатської популяції, "повільні" - у США та Північній Європі.

Сульфаніламіди, хлорамфенікол та деякі інші препарати здатні викликати гемоліз у пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфату дегідрогенази. Вибір препаратів у вагітних та лактуючих тварин також становить певні складності. Вважається, що всі АМП здатні проникати через плаценту, проте рівень проникнення серед них значно варіює. Внаслідок цього використання АМП у вагітних забезпечує їх прямий вплив на плід. Незважаючи на практично повна відсутністьклінічно підтверджені дані про тератогенний потенціал антибіотиків у людей, досвід показує, що більшість пеніцилінів, цефалоспоринів, а також еритроміцин безпечні для використання у вагітних. У той же час, наприклад, метронідазол мав тератогенний ефект у гризунів.

Майже всі АМП проникають у грудне молоко. Кількість препарату, що проникає в молоко, залежить від ступеня його іонізації, молекулярної маси, розчинності у воді та ліпідах. У більшості випадків концентрація АМП у грудному молоці є досить низькою. Однак навіть низькі концентрації певних препаратів здатні призвести до несприятливих наслідків для дитинчати. Так, наприклад, навіть малі концентрації сульфаніламідів у молоці можуть призводити до підвищення рівня незв'язаного білірубіну в крові (витісняючи його із зв'язку з альбумінами. Здатність печінки та нирок пацієнта до метаболізму та елімінації застосовуваних АМП є одним з найбільш важливих факторів при вирішенні питання про їх призначення , особливо у випадку, якщо високі сироваткові або тканинні концентрації препарату є потенційно токсичними.У разі порушення функції нирок для більшості препаратів потрібна корекція дози.Для інших препаратів (наприклад, еритроміцину) корекція дози потрібна при порушенні функції печінки. мають подвійний шлях виведення (наприклад, цефоперазон), корекція дози яких потрібна лише у разі комбінованого порушення функції печінки та нирок.

П'ятий крок – вибір АМП на підставі тяжкості перебігу інфекційного процесу. Антимікробні засоби за глибиною впливу на мікроорганізм можуть мати бактерицидну або бактеріостатичну дію. Бактерицидна дія призводить до загибелі мікроорганізму, так діють, наприклад, бета-лактамні антибіотики, аміноглікозиди. Бактеріостатична дія полягає в тимчасовому пригніченні росту та розмноження мікроорганізмів (тетрацикліни, сульфаніламіди). Клінічна ефективність засобів бактеріостатичної дії залежить від активної участі у знищенні мікроорганізмів власними захисними механізмами організму-господаря.

Більше того, бактеріостатичний ефект може бути оборотним: при відміні препарату мікроорганізми відновлюють свій ріст, інфекція знову дає клінічні прояви. Тому бактеріостатичні засоби слід застосовувати довше для забезпечення постійного рівня терапевтичного рівня препарату в крові. Бактеріостатичні препарати не слід комбінувати із бактерицидними. Це пояснюється тим, що бактерицидні засоби ефективні щодо мікроорганізмів, що активно розвиваються, і уповільнення їх росту і розмноження статичними засобами створює стійкість мікроорганізмів до бактерицидних агентів. З іншого боку, поєднання двох бактерицидних агентів, зазвичай, буває дуже ефективним. На підставі вищевикладеного, при тяжких інфекційних процесах перевага надається препаратам, які мають бактерицидний механізм дії та відповідно мають швидший фармакологічний ефект. При легких формах можуть бути використані бактеріостатичні АМП, для яких фармакологічний ефект буде відстрочений, що вимагає пізнішої оцінки клінічної ефективності та більш тривалих курсів фармакотерапії.

Шостий крок - зі списку антибіотиків, складеного на другому, третьому, четвертому та п'ятому кроках, вибирають препарати, які відповідають вимогам безпеки. Небажані побічні реакції(НПР) розвиваються в середньому у 5% пацієнтів, які отримували антибіотиків, що в ряді випадків призводить до подовження термінів лікування, збільшення вартості лікування і навіть летального результату. Наприклад, використання еритроміцину у вагітних жінок у третьому триместрі обумовлює виникнення у новонародженої дитини пілороспазму, що надалі вимагає інвазивних методів обстеження та корекції НПР, що виникла. Якщо НПР розвиваються при використанні комбінації АМП, надзвичайно складно визначити, яким саме препаратом вони викликані.

Сьомий крок - серед препаратів, що підходять за ефективністю та безпекою, перевагу віддають засобам з вужчим протимікробним спектром. Це знижує ризик стійкості патогенів.

Восьмий крок - з антибіотиків, що залишилися, вибирають АМП з найбільш оптимальним шляхом введення. Пероральний прийом препарату припустимий при помірних інфекціях. Парентеральне введення часто буває необхідним при гострих інфекційних станах, які потребують екстреної терапії. Поразка деяких органів вимагає особливих шляхів введення, наприклад, у спинномозковий канал при менінгіті. Відповідно для лікування тієї чи іншої інфекції перед лікарем є завдання визначити найбільш оптимальний шлях його введення для конкретного пацієнта. У разі вибору конкретного шляху введення лікар має бути впевненим, що АМП приймається у суворій відповідності до приписів. Так, наприклад, всмоктування деяких препаратів (наприклад, ампіциліну) значно знижується при прийомі з їжею, тоді як для феноксиметилпеніциліну подібна залежність не відзначається. Крім того, супутній прийом антацидів або залізовмісних препаратів значно знижує абсорбцію фторхінолонів та тетрациклінів внаслідок утворення нерозчинних сполук – хелатів. Однак, не всі АМП можуть застосовуватися перорально (наприклад, цефтріаксон). Крім того, для лікування пацієнтів з тяжкими інфекціями частіше використовується парентеральне введення препаратів, що дозволяє досягти більш високих концентрацій. Так, цефотаксим натрієва сіль може ефективно застосовуватися внутрішньом'язово, оскільки при цьому шляхи введення досягаються її терапевтичні концентрації в крові. У надзвичайно поодиноких випадках можливе інтратекальне або інтравентрикулярне введення деяких АМП (наприклад, аміноглікозидів, поліміксинів), які погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр, при терапії менінгітів, спричинених множинно-резистентними штамами. У той же час, внутрішньом'язове та внутрішньовенне введення антибіотиків дозволяє досягати терапевтичних концентрацій у плевральній, перикардіальній, перитонеальній або синовіальній порожнинах. Внаслідок цього, введення препаратів безпосередньо у вищезгадані області не рекомендується.

Дев'ятий крок – вибір АМП, для яких допустима можливість використання ступінчастої антибактеріальної терапії. Найпростіший спосіб досягти гарантованого введення потрібного антибіотика хворому - це парентеральне введення сумлінним лікарем. Найкраще використовувати препарати, ефективні при одно- або дворазовому введенні. Однак парентеральний шлях введення дорожчий за прийом внутрішньо, загрожує постін'єкційними ускладненнями і некомфортний для пацієнтів. Такі проблеми можна уникнути, якщо існують пероральні антибіотики, які відповідають попереднім вимогам. У зв'язку з цим особливо актуальним є використання ступінчастої терапії - двоетапного застосування антиінфекційних препаратів з переходом з парентерального на, як правило, пероральний шлях введення в якомога коротші терміни з урахуванням клінічного стану пацієнта. Основна ідея ступінчастої терапії полягає у скороченні тривалості парентерального введення антиінфекційного препарату, що може призвести до значного зменшення вартості лікування, скорочення терміну перебування у стаціонарі за збереження високої клінічної ефективності терапії. Виділяють 4 варіанти ступінчастої терапії:

I – варіант. Парентерально і внутрішньо призначають один і той же антибіотик, оральний антибіотик має хорошу біодоступність;

II - Парентерально та внутрішньо призначають один і той же антибіотик - оральний препарат має низьку біодоступність;

III - Парентерально і внутрішньо призначають різні антибіотики - оральний антибіотик має хорошу біодоступність;

IV – Парентерально та внутрішньо призначають різні антибіотики – оральний препарат має низьку біодоступність.

З теоретичної точки зору ідеальним є перший варіант. Другий варіант ступінчастої терапії прийнятний при інфекціях легкої або середньої тяжкості, коли збудник високо чутливий до орального антибіотика, а у пацієнта немає імунодефіциту. Насправді найчастіше використовується третій варіант, оскільки всі парентеральні антибіотики мають пероральну форму. Виправданим є застосування на другому етапі ступінчастої терапії орального антибіотика принаймні того ж класу, що і парентеральний препарат, оскільки використання антибіотика іншого класу може спричинити клінічну неефективність внаслідок резистентності до нього збудника, нееквівалентної дози або нових небажаних реакцій. Важливим фактором при ступінчастій терапії є термін переведення пацієнта на пероральний шлях введення антибіотика, орієнтиром можуть бути стадії інфекції. Виділяють три стадії інфекційного процесу на лікуванні:

I стадія триває 2-3 дні та характеризується нестабільною клінічною картиною, збудник та його чутливість до антибіотика, як правило, не відомі, антибактеріальна терапія носить емпіричний характер, найчастіше призначають препарат широкого спектру дії;

На ІІ стадії клінічна картинастабілізується або покращується, збудник та його чутливість можуть бути встановлені, що дозволяє провести корекцію терапії;

На III стадії настає одужання та антибактеріальна терапія може бути завершена.

Виділяють клінічні, мікробіологічні та фармакологічні критерії переведення пацієнта на другий етап ступінчастої терапії.

Вибір оптимального антибіотика для ступінчастої терапії не є простим завданням. Існують певні характеристики "ідеального" перорального антибіотика для другого етапу ступінчастої терапії:

Оральний антибіотик той самий, що і парентеральний;

Доведена клінічна ефективність при лікуванні захворювання;

Наявність різних оральних форм (таблетки, розчини тощо);

Висока біодоступність;

Відсутність лікарських взаємодійна рівні всмоктування;

Хороша переносимість при пероральному прийомі;

Тривалий інтервал дозування;

Низька вартість.

Вибираючи оральний антибіотик, необхідно враховувати його спектр активності, фармакокінетичні характеристики, взаємодію з іншими препаратами, переносимість, а також достовірні дані щодо його клінічної ефективності при лікуванні конкретного захворювання. Однією антибіотиком є ​​показник біодоступності.

Перевагу слід надавати препарату з найбільшою біодоступністю, її слід враховувати і при визначенні дози. При призначенні антибіотика лікар повинен бути впевнений, що його концентрація в осередку інфекції перевершуватиме мінімальну переважну концентрацію (МПК) для збудника. Поряд з цим, слід враховувати такі фармакодинамічні параметри, як час збереження концентрації вище за МПК, площа під фармакокінетичною кривою, площа під фармакокінетичною кривою вище за МПК та інші. Після вибору перорального антибіотика та переведення пацієнта на другий етап ступінчастої терапії необхідно продовжувати динамічний контроль за його клінічним станом, переносимістю антибіотика і прихильністю до терапії, що проводиться. Ступінчаста терапія забезпечує клінічні та економічні переваги як пацієнту, так і лікувальному закладу. Переваги для пацієнта пов'язані зі зменшенням кількості ін'єкцій, що робить лікування більш комфортним та зменшує ризик виникнення постін'єкційних ускладнень – флебітів, постін'єкційних абсцесів, катетер-асоційованих інфекцій. Таким чином, ступінчаста терапія може застосовуватися в будь-яких лікувальних закладах, вона не тягне за собою додаткових вкладень і витрат, а вимагає лише зміни звичних підходів лікарів до антибактеріальної терапії, що проводиться.

Десятий крок - з антибіотиків, що залишилися, вибирають найдешевший. За винятком бензилпеніциліну, сульфаніламідів та тетрациклінів, АМП є дорогими препаратами. Внаслідок цього, нераціональне використання комбінацій може призвести до суттєвого та невиправданого збільшення вартості терапії пацієнтів.

Одинадцятий крок – забезпечити наявність потрібного препарату. Якщо попередні та наступні кроки стосуються медичних питань, то нерідко виникають організаційні проблеми. Тому якщо лікар не докладає зусиль з переконання людей, яких залежить наявність необхідних препаратів, всі описані раніше кроки не потрібні.

Дванадцятий крок – визначити ефективність антибіотикотерапії. Основним методом оцінки ефективності антимікробної терапії у конкретного пацієнта є моніторинг клінічних симптомів та ознак захворювання на 3 добу («правило 3-го дня»). Його суть у тому, щоб на другу – третю добу оцінити, чи є у пацієнта позитивна динаміка. Наприклад, можна оцінити, як поводиться температурна крива. Для деяких антибіотиків (наприклад, аміноглікозидів) рекомендується проводити моніторинг сироваткових концентрацій з метою профілактики розвитку токсичних ефектів, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Тринадцятий крок - необхідність комбінованої антимікробної терапії. Незважаючи на те, що більшість інфекційних захворювань може успішно лікуватись одним препаратом, існують певні показання для призначення комбінованої терапії.

При комбінуванні кількох АМП, можливе отримання in vitro різних ефектів щодо певного мікроорганізму:

Адитивний (індиферентний) ефект;

синергізм;

Антагонізм.

Про адитивний ефект говорять у разі, якщо активність АМП у комбінації еквівалентна їх сумарної активності. Потенційований синергізм означає, що активність препаратів у комбінації вища за їхню сумарну активність. Якщо два препарати є антагоністами, їх активність у комбінації нижче порівняно з роздільним застосуванням. Можливі варіанти фармакологічного ефекту при одночасному застосуванні антимікробних препаратів. Залежно від механізму дії всі АМП можна поділити на три групи:

I-група – антибіотики, що порушують синтез мікробної стінки під час мітозу. (Пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми (тієнам, меропенем), монобактами (азтреонам), ристоміцин, глікопептидні препарати (ванкоміцин, тейкопланін));

II-група – антибіотики, що порушують функцію цитоплазматичної мем-брани (поліміксини, полієнові препарати (ністатин, леворин, амфотерицин В), аміноглікозиди (канаміцин, гентамін, нетилміцин), глікопептиди);

III група – антибіотики, що порушують синтез білків та нуклеїнових кислот (левоміцетин, тетрациклін, лінкозаміди, макроліди, рифампіцин, фузидин, гризеофульвін, аміноглікозиди).

При сумісному призначенні антибіотиків із І групи виникає синергізм на кшталт сумації (1 + 1 = 2).

Антибіотики І групи можна комбінувати з препаратами ІІ групи, при цьому відбувається потенціювання їх ефектів (1 + 1 = 3), але не можна їх комбінувати з препаратами ІІІ групи, які порушують поділ мікробних клітин. Антибіотики II групи можна комбінувати один з одним і з препаратами І та ІІІ груп. Однак ці комбінації потенційно токсичні, і сумація терапевтичного ефекту викликає сумацію токсичної дії. Антибіотики III групи можна комбінувати один з одним, якщо вони впливають на різні субодиниці рибосом, при цьому відбувається сумування ефектів.

Субодиниці рибосом:

Левоміцетин - 50 S субодиниця;

Лінкоміцин - 50 S субодиниця;

Еритроміцин - 50 S субодиниця;

Азітроміцин - 50 S субодиниця;

Рокситроміцин - 50 S субодиниця;

Фузидин - 50 S субодиниця;

Гентаміцин - 30 S субодиниця;

Тетрациклін - 30 S субодиниця.

В іншому випадку, якщо два АМП діють на однакову субодиницю рибосом, відбувається індиференція (1 + 1 = 1), або антагонізм (1 + 1 = 0,75).

Чотирнадцятий крок – продовжити терапію або за необхідності скоригувати її. Якщо на попередньому кроці виявлено позитивну динаміку, то лікування триває. А якщо ні, то антибіотики треба міняти.

Заміна одного АМП іншим виправдана у таких випадках:

При неефективності лікування;

При розвитку загрозливих для здоров'я або життя пацієнта небажаних реакціях, які викликані антибіотиком;

При застосуванні препаратів, що мають обмеження щодо тривалості застосування, наприклад, у аміноглікозидів.

Нерідко доводиться переглянути всю тактику ведення хворих, включаючи уточнення діагнозу. Якщо потрібно вибрати новий препарат, слід повернутися на крок номер один і знову скласти список мікробів, які перебувають під підозрою. До цього часу можуть прийти мікробіологічні результати. Вони допоможуть, якщо лабораторія зуміла ідентифікувати збудників та є довіра до якості аналізів. Однак навіть хороша лабораторія далеко не завжди може виділити патогенів, і тоді складання переліку ймовірних збудників знову проходить умоглядно. Потім повторюються всі інші кроки, з першого до дванадцятого. Тобто алгоритм вибору антибіотиків працює у вигляді замкнутого циклу, доки зберігається необхідність у призначенні протимікробних засобів. Найпростіше при зміні АМП його змінити, а найскладніше зрозуміти, чому виникла, необхідність зміни АМП (значні взаємодії АМП з іншими препаратами, неадекватний вибір, низька комплаетність пацієнта, низькі концентрації у пошкоджених органах та ін.).

Висновок

На папері алгоритм виглядає дуже громіздким, але насправді при невеликій практиці весь цей ланцюжок роздумів прокручується в умі швидко і майже автоматично. бактерія терапія антибіотик

Звичайно, деякі етапи призначення антибіотиків відбуваються не в думках, а вимагають реальної взаємодії між кількома людьми, наприклад, між лікарем та господарем.

Але вчасно складений правильний план лікування сприяє зменшенню матеріальних витрат та прискоренню одужання пацієнта з мінімальними побічними ефектами від застосування цих препаратів.

Розміщено на Allbest.ru

Подібні документи

Антибіотики як речовини природного, напівсинтетичного походження, що пригнічують зростання живих клітин. Механізм дії та токсичний вплив актеріостатичних препаратів широкого спектру. Застосування протигрибкових засобівта противірусних препаратів.

презентація , доданий 16.09.2014


Антимікробна хіміотерапія. Групи та класи антимікробних лікарських засобів. Етіотропна, емпірична терапія. Профілактичне застосування антибактеріальних препаратів. Алгоритм призначення антибіотиків. Визначення чутливості до антибіотика.

презентація , доданий 23.11.2015


Оптимізація фармакодинаміки антибактеріальних препаратів. Фармакокінетика напівсинтетичних пеніцилінів, цефалоспоринів III та IV покоління, аміноглікозидних антибіотиків. Визначення антибіотиків у сироватці крові та змішаної нестимульованої слини.

курсова робота , доданий 28.01.2011


Характеристика хроматографічних методів ідентифікації антибіотиків та їхнього віднесення до тієї чи іншої групи антибактеріальних препаратів. Аналіз досліджень вчених світу у сфері виявлення та класифікації антибіотиків у різних медичних препаратів.

курсова робота , доданий 20.03.2010


Спектр активності антимікробних засобів. Принцип дії антибактеріальних, протигрибкових та антипротозойних препаратів. Способи одержання антибіотиків. Структури клітини, які є мішенями для антибактеріальних хіміотерапевтичних препаратів.

презентація , доданий 27.09.2014


Поняття про антибіотики - хімічних речовинбіологічного походження, що пригнічують активність мікроорганізмів. Функції цитоплазматичних мембран та вплив на них антибіотиків. Характеристика груп антибіотиків, що порушують структуру та функцію ЦПМ.

реферат, доданий 05.12.2011


Першовідкривачі антибіотиків. Поширення антибіотиків у природі. Роль антибіотиків у природних мікробіоценозах. Дія бактеріостатичних антибіотиків. Стійкість бактерій до антибіотиків. Фізичні властивостіантибіотиків, їхня класифікація.

презентація , додано 18.03.2012


Характеристика груп антибактеріальних препаратів щодо основних збудників урогенітальних інфекцій: бета-лактамні антибіотики, аміноглікозиди, макроліди та хінолони. Призначення антибактеріальних препаратів при циститі, пієлонефриті та уретриті.

реферат, доданий 10.06.2009


Особливості використання антибактеріальних засобів для лікування та профілактики інфекційних захворювань, спричинених бактеріями. Класифікація антибіотиків за спектром протимікробної дії. Опис негативних наслідків застосування антибіотиків.

презентація , доданий 24.02.2013


Історія відкриття антибіотиків. Фармакологічний опис антибактеріальних засобів виборчої та невиборчої дії як форм лікарських препаратів. Принципи раціональної хіміотерапії та властивості протимікробних хіміотерапевтичних засобів.