Tratamento da hipercolesterolemia hereditária. Doenças genéticas

Pacientes com hipercolesterolemia geralmente desenvolvem xantomas - neoplasias cutâneas de células alteradas, que são nódulos compactados contendo inclusões lipídicas em seu interior. Os xantomas acompanham todas as formas de hipercolesterolemia, sendo uma das manifestações dos distúrbios do metabolismo lipídico. Seu desenvolvimento não é acompanhado de nenhuma sensação subjetiva, além disso, são propensos à regressão espontânea.

Fonte: estet-portal.com

Os xantomas são divididos em vários tipos:

• eruptivo– pequenas pápulas cor amarela, localizada principalmente nas coxas e nádegas;
• tuberosa– têm aspecto de grandes placas ou tumores, que, via de regra, se localizam nas nádegas, joelhos, cotovelos, dorso dos dedos, face e couro cabeludo. Os novos crescimentos podem ter uma tonalidade roxa ou marrom, uma borda avermelhada ou cianótica;
• tendão– localizada principalmente na região dos tendões extensores dos dedos e tendões de Aquiles;
• plano– mais frequentemente encontrado em dobras cutâneas, especialmente nas palmas das mãos;
• xantelasma– xantomas planos das pálpebras, que são placas amarelas elevadas acima da pele. Mais frequentemente encontrados em mulheres, não são propensos à resolução espontânea.

Outra manifestação da hipercolesterolemia são os depósitos de colesterol ao longo da periferia da córnea do olho (arco lipóide da córnea), que se parecem com uma borda branca ou branco-acinzentada. O arco lipóide da córnea é mais frequentemente observado em pessoas fumando e é praticamente irreversível. Sua presença indica um risco aumentado de desenvolver doença coronariana.

Na forma homozigótica da hipercolesterolemia familiar, observa-se um aumento significativo do nível de colesterol no sangue, que se manifesta pela formação de xantoma e arco lipóide da córnea já em infância. Durante a puberdade, esses pacientes freqüentemente desenvolvem lesões ateromatosas da boca aórtica e estenose das artérias coronárias do coração com desenvolvimento de manifestações clínicas doença cardíaca corações. Nesse caso, não se pode descartar insuficiência coronariana aguda, que pode causar a morte.

A forma heterozigótica de hipercolesterolemia familiar, via de regra, permanece indetectada por muito tempo, manifestando-se como insuficiência cardiovascular na idade adulta. Além disso, as mulheres desenvolvem os primeiros sinais de patologia em média 10 anos antes dos homens.

A hipercolesterolemia pode levar ao desenvolvimento de aterosclerose. Por sua vez, isso causa danos aos vasos sanguíneos, que podem ter diversas manifestações.

O aumento dos níveis de colesterol no sangue provoca o desenvolvimento da aterosclerose, que, por sua vez, se manifesta patologia vascular(principalmente lesões ateroscleróticas veias de sangue membros inferiores, mas também são possíveis danos ao cérebro, vasos coronários, etc.).

Diagnóstico

O principal método para detectar hipercolesterolemia é análise bioquímica sangue. Ao mesmo tempo, além do perfil lipídico, é determinado o teor de proteínas totais, glicose, ácido úrico, creatinina, etc.. Para identificar patologias concomitantes, é prescrito um exame geral de sangue e urina, diagnóstico imunológico, para identificar razao possivel hipercolesterolemia, é realizada análise genética. Para excluir o hipotireoidismo, é realizado um estudo do nível de hormônios tireoidianos (hormônio estimulador da tireoide, tiroxina) no sangue.

Durante um exame objetivo, é dada atenção aos depósitos de colesterol (xantomas, xantelasmas, arco lipóide da córnea, etc.). Pressão arterial frequentemente aumentado em pacientes com hipercolesterolemia.

Para diagnosticar alterações vasculares, recorrem a diagnóstico instrumental– angiografia, angiografia por ressonância magnética, Dopplerografia, etc.

O aumento dos níveis de colesterol no sangue provoca o desenvolvimento de aterosclerose, que, por sua vez, se manifesta na patologia vascular.

Tratamento da hipercolesterolemia

A terapia medicamentosa para hipercolesterolemia consiste na prescrição de estatinas, sequestrantes ácidos biliares, fibratos, inibidores da absorção de colesterol no intestino, ácidos graxos. Se for detectada hipertensão arterial concomitante, são utilizados medicamentos que normalizam a pressão arterial.

Durante a correção do metabolismo lipídico, os xantomas geralmente regridem. Caso isso não aconteça, são removidos cirurgicamente, ou por criodestruição, laser ou coagulação elétrica.

Em pacientes homozigotos com hipercolesterolemia familiar, a terapia medicamentosa geralmente é ineficaz. Nessa situação, recorrem à plasmaférese com intervalo de duas semanas entre os procedimentos. Em casos graves, é necessário um transplante de fígado.

Um componente importante da normalização do metabolismo da gordura é a correção do excesso de peso corporal e a melhoria do estilo de vida: descanso adequado, atividade física adequada, parar de fumar e seguir uma dieta alimentar.

Dieta para hipercolesterolemia

Princípios básicos da dieta para hipercolesterolemia:

• reduzindo a quantidade de gordura na dieta;
• redução ou eliminação completa de alimentos ricos em colesterol;
• limitar ácidos graxos saturados;
• aumentando a proporção de ácidos graxos poliinsaturados;
• consumir grandes quantidades de fibras vegetais e carboidratos complexos;
• substituição de gorduras animais por vegetais;
• limitar o consumo de sal de cozinha a 3-4 gramas por dia.

Recomenda-se incluir na dieta carne branca de aves, vitela, carne bovina, cordeiro e peixe. Escolha carnes magras (de preferência lombo e filé) e retire a pele e a gordura. Além disso, a dieta deve incluir laticínios fermentados, pão integral, cereais, vegetais e frutas. Os ovos podem ser consumidos, mas sua quantidade é limitada a quatro por semana.

Carnes gordurosas, salsichas, vísceras (cérebro, fígado, rins), queijo, manteiga, café estão excluídos da dieta.

Os alimentos são preparados usando métodos suaves que reduzem o teor de gordura nos pratos acabados: ferver, estufar, assar, cozinhar no vapor. Se não houver contra-indicações (por exemplo, doenças intestinais), deve-se aumentar o teor de vegetais frescos, frutas e bagas em sua dieta.

Um componente importante da normalização do metabolismo da gordura é a correção do excesso de peso corporal e a melhoria do estilo de vida.

Prevenção

Para prevenir o desenvolvimento de distúrbios do metabolismo da gordura e de outros tipos de metabolismo, recomenda-se:

• manter o peso corporal normal;
• rejeição de maus hábitos;
• atividade física suficiente;
• evitando o estresse mental.

Consequências e complicações

A hipercolesterolemia pode levar ao desenvolvimento de aterosclerose. Por sua vez, isso causa danos aos vasos sanguíneos, que podem ter diversas manifestações.

A violação da circulação sanguínea normal nas extremidades inferiores contribui para a formação de úlceras tróficas, que em casos graves podem levar à necrose dos tecidos e à necessidade de amputação dos membros.

Quando as artérias carótidas são danificadas, a circulação cerebral é prejudicada, o que se manifesta por disfunção do cerebelo, comprometimento da memória e pode levar ao acidente vascular cerebral.

Quando as placas ateroscleróticas se depositam na parede da aorta, ela fica mais fina e perde elasticidade. Neste contexto, o fluxo constante de sangue leva ao estiramento da parede aórtica, a expansão resultante (aneurisma) apresenta alto risco de ruptura, seguida de desenvolvimento de hemorragia interna maciça e possível morte.

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Pessoas com doença arterial coronariana (DAC) no início da vida podem ter problemas congênitos de colesterol, especialmente se a doença cardíaca prematura parecer ocorrer na família. O tipo mais comum de doença genética que afeta os níveis de colesterol é a hipercolesterolemia familiar.

Hipercolesterolemia familiar(HF) é uma síndrome genética na qual os níveis de colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) aumentam desde o nascimento.

Pessoas com HF correm alto risco de desenvolver doenças prematuramente, como doenças cardíacas e doenças arteriais periféricas (DAP). Na verdade, muitas pessoas que sofrem desde muito cedo desenvolvem esta condição.

Felizmente, o tratamento agressivo para reduzir os níveis de colesterol pode reduzir significativamente o risco de desenvolver doenças cardíacas. Por esta razão, é importante diagnosticar a hipercolesterolemia familiar o mais cedo possível – e garantir que os familiares de qualquer pessoa com a doença também tenham os seus lípidos no sangue testados (perfil lipídico).

Sintomas de hipercolesterolemia familiar

Muitas pessoas com hipercolesterolemia familiar não apresentam nenhum sintoma até desenvolverem doença cardíaca coronária evidente (que muitas vezes causa ou pior), acidente vascular cerebral ou doença arterial periférica (que muitas vezes causa cãibras graves nas pernas quando atividade física).

SGHS pode causar o aparecimento de depósitos de gordura característicos ao redor dos cotovelos, joelhos, ao longo dos tendões e ao redor da córnea dos olhos. Esses corpo gordo são chamados xantomas . Depósitos de colesterol nas pálpebras chamados xantelasmas , também são comuns. Sempre que um paciente desenvolve xantelasmas, o diagnóstico de HF deve vir imediatamente à mente de um médico qualificado.

Causas da hipercolesterolemia familiar

A hipercolesterolemia familiar pode ser causada por vários defeitos genéticos diferentes, a maioria dos quais afeta o receptor de colesterol LDL. Quando o receptor LDL não funciona normalmente, o colesterol LDL não é eliminado de forma eficaz da corrente sanguínea. Consequentemente, as lipoproteínas de baixa densidade se acumulam no sangue. Esses níveis excessivos de colesterol LDL aceleram significativamente a aterosclerose e as doenças cardiovasculares.

As anomalias genéticas que causam a HF podem ser herdadas do pai, da mãe ou de ambos os pais. Dizem que as pessoas que herdaram uma anomalia de ambos os pais homozigoto sobre hipercolesterolemia familiar. Pessoas com hipercolesterolemia familiar homozigótica geralmente desenvolvem doenças cardiovasculares graves em idades muito jovens. Afeta uma em cada 250.000 pessoas.

Pessoas que herdam o gene anormal de apenas um dos pais são consideradas heterozigoto sobre hipercolesterolemia familiar. Esta é uma forma menos grave da doença, mas ainda aumenta significativamente o risco de doenças cardiovasculares. Aproximadamente uma em cada 500 pessoas tem hipercolesterolemia familiar heterozigótica.

Isso é realmente muita gente.

Foram identificadas mais de 1.000 mutações diferentes que afetam o gene do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL), e cada uma afeta o receptor de LDL de maneiras ligeiramente diferentes. Por esta razão, nem todos os SGHS são iguais. A gravidade pode variar muito dependendo do tipo específico de mutação genética que uma pessoa possui.

Antes do advento das estatinas, a incidência de doenças cardiovasculares prematuras era muito elevada em pessoas com hipercolesterolemia familiar e seus familiares. Num grande estudo realizado na década de 1970 (antes do uso de estatinas), 52 por cento dos parentes do sexo masculino com HF tinham doença cardíaca aos 60 anos (em comparação com um risco esperado de 13 por cento), assim como 32 por cento das mulheres que tinham problemas cardíacos. doença aos 60 anos (contra um risco esperado de 9%). Este estudo revelou a natureza familiar desta condição.

Diagnóstico

Os médicos fazem o diagnóstico de hipercolesterolemia familiar medindo os níveis de lipídios no sangue, levando em consideração o histórico familiar e o exame físico.

Os exames de sangue em pessoas com HF mostram níveis elevados de colesterol total e níveis elevados de colesterol LDL. Os níveis de colesterol total nesta condição geralmente excedem 300 mg/dL em adultos e mais de 250 mg/L em crianças. Normalmente, os níveis de colesterol LDL são superiores a 200 mg/dL em adultos e superiores a 170 mg/dL em crianças. Os níveis de triglicerídeos geralmente não são particularmente elevados em pessoas com essa condição.

Qualquer pessoa com hipercolesterolemia familiar pode ter parentes que também apresentam a doença. Assim, uma história familiar de doença cardiovascular precoce pode ser uma pista para o médico suspeitar desse diagnóstico.

A presença de xantomas ou xantelasmas também deve alertar o médico para a probabilidade desse diagnóstico.

Diagnóstico presumível SGHS pode ser fornecido, se os níveis de colesterol LDL estiverem muito elevados, os níveis de triglicerídeos estão normais e o histórico familiar é compatível. Se também estiverem presentes xantomas ou xantelasmas, o diagnóstico de HF pode ser considerado bastante preciso. Os testes genéticos podem ser úteis (mas geralmente não obrigatórios) para fazer um diagnóstico e podem ser muito úteis para fins de aconselhamento genético.

As doenças cardiovasculares causadas pela HF começam na infância. Portanto, as crianças em famílias com este distúrbio devem ser testadas regularmente para níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade, a partir dos 8 anos de idade.

Se os níveis de colesterol estiverem elevados, a terapia com estatinas deve ser fortemente recomendada.

Tratamento da hipercolesterolemia familiar

O desenvolvimento de poderosas estatinas de “segunda geração” transformou o tratamento da hipercolesterolemia familiar. Antes do advento destas drogas poderosas, o tratamento desta doença exigia o uso de vários medicamentos, incluindo estatinas menos potentes de “primeira geração”.

Embora esta abordagem com vários medicação reduz o risco de doença cardiovascular nos pacientes, o tratamento pode ser difícil de tolerar e certamente difícil de tratar.

Com o desenvolvimento de sistemas mais poderosos estatinas de segunda geração- Atorvastatina, Rosuvastatina (Crestor) ou Sinvastatina - a abordagem ao tratamento da hipercolesterolemia familiar mudou. Atualmente, o tratamento começa com uma dose elevada de uma única estatina de segunda geração. Esses medicamentos normalmente causam reduções significativas nos níveis de colesterol LDL e também podem levar ao encolhimento real das placas ateroscleróticas.

Se os níveis de colesterol não diminuírem suficientemente com altas doses de estatinas, um segundo medicamento deverá ser adicionado. Alguns especialistas recomendam usar Ezetimiba como medicamento de segunda linha, enquanto outros recomendam o uso de potentes Inibidores PCSK9.

Como a redução do colesterol LDL é tão importante para pessoas com HF, se uma estatina por si só não for suficiente, os pacientes devem ser encaminhados para um especialista em lipídios.

Tratamento da forma homozigótica da HF.

Em pessoas nascidas com uma forma homozigótica (grave) de hipercolesterolemia familiar, risco cardiovascular tão alto que uma terapia muito agressiva sob orientação de um especialista em lipídios é recomendada imediatamente após o diagnóstico da doença. Devido ao aumento repentino e extremo dos níveis de lipoproteína de baixa densidade nestes pacientes, atualmente é recomendado iniciar a terapia com uma estatina em altas doses e um inibidor de PCSK9.

No entanto, mesmo com um tratamento medicamentoso tão agressivo, os níveis de colesterol permanecem elevados. Nestes casos pode ser necessário tratamento de aférese para reduzir os níveis de colesterol.

Etiologia e incidência de doenças familiares. A hipercolesterolemia familiar (MIM #143890) é um distúrbio autossômico dominante do colesterol e do metabolismo lipídico causado por mutações no gene LDLR. A hipercolesterolemia familiar ocorre em todas as raças e tem uma prevalência de 1 em 500 na maioria das populações caucasianas. Isto representa pouco menos de 5% de todos os pacientes com hipercolesterolemia.

Patogênese da hipercolesterolemia familiar

Receptor LDL, uma glicoproteína transmembrana expressa predominantemente no fígado e no córtex adrenal, desempenha um papel fundamental na homeostase do colesterol. Ele se liga à apolipoproteína B-100, a única proteína do LDL, e à ApoE, a proteína do VLDL, às lipoproteínas de média densidade, aos remanescentes de quilomícrons e a alguns HDL. Os receptores de LDL do fígado absorvem aproximadamente 50% das lipoproteínas de densidade intermediária e 66-80% das lipoproteínas de baixa densidade da corrente sanguínea por endocitose; o restante é absorvido por uma via pouco compreendida que é independente do receptor de LDL.

Mutações, associados à hipercolesterolemia familiar, são observados no gene LDLR; 2 a 10% dessas mutações são grandes inserções, deleções ou rearranjos causados ​​pela recombinação entre repetições Alu no gene LDLR. Algumas mutações são dominantes. A maioria das mutações são bastante raras, embora algumas populações - por exemplo, libaneses, canadenses franceses, indianos sul-africanos, judeus asquenazes sul-africanos e africâneres (sul-africanos de ascendência holandesa) compartilhem mutações e uma alta prevalência da doença devido ao efeito fundador.

Mutações homozigotas ou heterozigotas no gene LDLR reduzem a eficiência da endocitose de LDL e lipoproteínas de média densidade e causam o acúmulo de LDL plasmático, aumentando sua síntese a partir de lipoproteínas de média densidade e reduzindo a captação hepática. Níveis elevados de LDL no plasma induzem aterosclerose aumentando a captação de LDL através de vias independentes de receptor, como a endocitose de LDL oxidada por macrófagos e histiócitos.

Monócitos, penetrando pela íntima das artérias e capturando o LDL, formam células espumosas e liberam citocinas que causam proliferação de células musculares lisas da parede arterial. Inicialmente, as células musculares lisas produzem colágeno e proteína de matriz suficientes para formar uma capa fibrosa sobre as células espumosas; mas à medida que as células espumosas continuam a endocitar o LDL oxidado, elas eventualmente rompem a tampa para o lúmen arterial e iniciam a formação de trombos. Esta formação de coágulos sanguíneos é a principal causa de acidentes vasculares cerebrais e enfartes do miocárdio.

Ambiente Quarta-feira, o sexo e a origem genética modificam o efeito das mutações do receptor de LDL nos seus níveis plasmáticos e, portanto, na incidência de aterosclerose. O principal modificador ambiental dos níveis plasmáticos de LDL é a dieta; na Tunísia, a maioria dos heterozigotos para hipercolesterolemia familiar têm níveis de LDL na faixa “normal” para residentes nos EUA e raramente sofrem de doenças cardiovasculares ou xantomas.

Da mesma forma chinês heterozigotos para hipercolesterolemia familiar, que vivem na China, raramente apresentam xantomas e patologia cardiovascular, enquanto os chineses, heterozigotos para hipercolesterolemia familiar, que vivem em países ocidentais, ter manifestações clínicas, semelhante aos heterozigotos para hipercolesterolemia familiar de origem europeia. O colesterol dietético inibe a síntese de receptores de LDL e, portanto, aumenta os níveis plasmáticos de LDL; esse efeito é potencializado por ácidos graxos saturados, como o ácido palmítico (de laticínios), e enfraquecido por ácidos graxos insaturados, como os ácidos oleico e linoléico.

Já que uma dieta semelhante aumenta os níveis de LDL de forma desigual entre diferentes pacientes, o metabolismo do LDL também deve ser influenciado por outros fatores ambientais e genéticos. Algumas famílias com hipercolesterolemia familiar transmitem outro locus dominante que reduz os níveis plasmáticos de LDL, sugerindo a presença de um modificador genético.

Fenótipo e desenvolvimento de hipercolesterolemia familiar

Hipercolesterolemia, maioria sintoma precoce com hipercolesterolemia familiar, geralmente aparece ao nascimento e continua sendo o único sintoma clínico na primeira década de vida em pacientes heterozigotos; em todas as faixas etárias, as concentrações plasmáticas de colesterol estavam acima do percentil 95 em mais de 95% dos pacientes. Um arco “senil” da córnea e xantomas tendinosos começam a aparecer no final da segunda década de vida; no momento da morte, 80% dos heterozigotos para hipercolesterolemia familiar apresentam xantomas. Quase 40% dos pacientes adultos apresentam poliartrite e tenossinovite recorrentes e não progressivas.

Estima-se que o desenvolvimento DIC entre heterozigotos para hipercolesterolemia familiar depende da idade e do sexo. Na maioria das vezes, se não for tratada, a concentração de colesterol excede 300 mg/dL.

Forma homozigótica de hipercolesterolemia familiar manifesta-se como xantomas tendinosos e arcos corneanos já na primeira década de vida. Sem tratamento vigoroso, a hipercolesterolemia familiar homozigótica é geralmente fatal aos 30 anos. Sem tratamento, as concentrações de colesterol variam entre 600 e 1000 mg/dL.

Características das manifestações da hipercolesterolemia familiar:
Idade de início: para heterozigotos - jovens ou idade Média; para homozigotos - infância
Hipercolesterolemia
Aterosclerose
Xantomas
Arco senil

Tratamento da hipercolesterolemia familiar

Aumento do colesterol LDL plasma sanguíneo e história familiar de hipercolesterolemia, xantoma ou doença cardíaca isquêmica precoce sugerem um diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. No entanto, a confirmação do diagnóstico é difícil porque requer a determinação da função do receptor de LDL nos fibroblastos da pele ou mutações no gene LDLR. Na maioria das populações um grande número de mutações no gene LDLR dificultam a análise direta do DNA, a menos que haja suspeita de uma mutação específica.

No entanto, a falta Confirmação de DNA não interfere no cuidado de pacientes com hipercolesterolemia familiar, uma vez que o diagnóstico molecular definitivo não fornece informações prognósticas ou terapêuticas, dependendo principalmente da história familiar e dos níveis plasmáticos de colesterol.

Não importa, família seja hipercolesterolemia ou não, todos os pacientes com nível aumentado Os níveis de colesterol LDL requerem medidas vigorosas para normalizar as concentrações e reduzir o risco de doença arterial coronariana. A normalização cuidadosa dos níveis de colesterol pode prevenir e reverter o desenvolvimento da aterosclerose. Os heterozigotos para hipercolesterolemia familiar requerem adesão estrita a uma dieta rica em carboidratos com uma redução acentuada na ingestão de gordura, geralmente levando a uma diminuição de 10-20% nos níveis de colesterol LDL.

Porque tal diminuir geralmente insuficiente, os pacientes também recebem tratamento com uma das três classes de medicamentos (ou uma combinação deles): sequestrantes de ácidos biliares, estatinas (inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA redutase) e ácido nicotínico. Recomendações atuais – Iniciar terapia medicamentosa aos 10 anos de idade em pacientes com concentração de colesterol LDL acima de 190 mg/dL e história familiar negativa de DAC precoce, e para pacientes com concentração de colesterol LDL acima de 160 mg/dL com história familiar positiva.

Em homozigotos hipercolesterolemia familiar Os níveis de colesterol plasmático podem ser reduzidos em até 70% usando plasmaférese. A eficácia terapêutica da plasmaférese aumenta se for realizada no contexto de uma terapia vigorosa com estatinas e ácido nicotínico. Em casos raros, é realizado um transplante de fígado.

Riscos de herdar hipercolesterolemia familiar

Por ser uma doença autossômica dominante, cada filho de um pai afetado tem 50% de chance de herdar um alelo mutante do gene LDLR. Sem tratamento, os heterozigotos para hipercolesterolemia familiar têm um risco de 100% de desenvolver doença coronariana aos 70 anos para os homens e um risco de 75% para as mulheres. Tratamento permanente reduz significativamente esse risco ao normalizar as concentrações de colesterol plasmático.

Um exemplo de hipercolesterolemia familiar. L.L., um franco-canadense de 45 anos, anteriormente saudável, sofreu um infarto do miocárdio. Ele tinha um pequeno xantoma no tendão de Aquiles direito. Seu irmão também tinha CAD; sua mãe, avó materna e dois tios maternos morreram de complicações de doença arterial coronariana. Além da história familiar e do sexo, os fatores de risco para doença arterial coronariana e aterosclerose para L.L. incluíram níveis elevados de LDL, obesidade leve, inatividade física e tabagismo. Com base na história familiar, suspeitou-se de uma forma autossômica dominante de hipercolesterolemia.

Hoje, as patologias associadas a distúrbios do metabolismo lipídico estão se tornando mais comuns. Todos eles eventualmente levam ao desenvolvimento de doenças cardíacas e problemas vasculares. Alguns deles são adquiridos e alguns são de natureza genética e são herdados. A hipercolesterolemia familiar é considerada uma das doenças de natureza genética.

A hipercolesterolemia familiar é hereditário uma doença que ocorre como resultado de mutações em genes que codificam certas partes do metabolismo lipídico. Representantes de todas as raças e povos são suscetíveis a esta patologia. De acordo com classificação internacional doenças, a hipercolesterolemia familiar recebeu o código E78. A doença faz parte de um grupo de doenças unidas pelo aumento da concentração de colesterol no sangue.

Aos 500 pessoas saudáveis Há 1 pessoa que sofre de hipercolesterolemia familiar.

Em pacientes com hipercolesterolemia hereditária, ocorre um aumento persistente da concentração de colesterol no sangue, principalmente de sua fração “ruim” – lipoproteínas de baixa densidade. Pelo contrário, existem menos moléculas de colesterol “bom”. Normalmente, as partículas de LDL são absorvidas pelas células do fígado e utilizadas, e as partículas de HDL são sintetizadas para substituí-las. Com mutações genéticas características da forma familiar de hipercolesterolemia, o mecanismo de utilização natural de moléculas lipídicas “ruins” e a produção de fração “útil” sofre alterações patológicas.

A violação desse equilíbrio natural ao longo do tempo leva ao desenvolvimento de patologia do leito vascular - aterosclerose. Níveis aumentados de lipídios indesejáveis ​​estão associados a alto risco de acidentes cardiovasculares.

Sintomas de um distúrbio congênito do metabolismo lipídico

Durante muito tempo, o primeiro e único sintoma da hipercolesterolemia hereditária é o aumento da concentração de colesterol sérico, que pode ser observado desde o nascimento da pessoa. Quando a doença é uma forma heterozigótica de hipercolesterolemia familiar, suas principais manifestações tornam-se visíveis já na idade adulta. Esses incluem:

• xantelasma – acúmulo de moléculas de gordura sob a pele ao redor dos olhos;
• xantomas - deposição de gorduras na camada subcutânea, que se espalham por todas as áreas do corpo até os tendões de Aquiles;
• arco gorduroso – acúmulos lipídicos em forma de arco são observados ao redor da córnea do olho

Ao atingir a idade adulta, representantes de ambos os sexos desenvolvem doença coronariana, que se manifesta pelo fornecimento insuficiente de sangue ao miocárdio. Neste contexto, o consumo de oxigênio pelo músculo cardíaco diminui e sua função de bombeamento é prejudicada. Isso leva ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca crônica. Dela os sintomas são: falta de ar durante o esforço físico e mesmo em repouso, inchaço da face, parte inferior, membros superiores, cianose da região nasolabial e distal dos braços e pernas.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

A forma homozigótica é herdada como uma característica autossômica dominante. As principais manifestações (xantomas, xantelasmas, arco gorduroso) tornam-se claramente visíveis na primeira infância (até 10 anos). Em recém-nascidos com forma homozigótica de hipercolesterolemia familiar, um excesso significativo da concentração sérica de colesterol é registrado já nas primeiras horas de vida.

Na época da puberdade, esses pacientes apresentam o aparecimento de patologias cardíacas, bem como grandes embarcações. As moléculas de gordura acumulam-se ativamente nas paredes dos vasos coronários, a seção de saída da aorta. Tudo isso leva a desenvolvimento precoce doença coronariana, que freqüentemente causa infarto do miocárdio em jovens. Isso geralmente leva à morte.

Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica já na infância e adolescência queixam-se de dores em queimação no coração, desconforto ao caminhar, tontura, dores no pescoço e na cabeça. Todos esses sintomas estão associados à estenose do leito vascular em todas as áreas anatômicas do corpo, causada pela deposição de excesso de colesterol em suas paredes.

Diagnóstico e possíveis complicações

Para fazer um diagnóstico correto, é importante o diagnóstico oportuno da doença. Na consulta inicial de um paciente com suspeita de hipercolesterolemia familiar, o médico deve fazer uma anamnese de vida e doença com o máximo de detalhes possível, detalhar todas as queixas e conhecer detalhadamente a história hereditária. Após a conversa, segue-se um exame visual, que permitirá ao especialista identificar as manifestações visíveis da doença.

Em seguida vem a rendição. perfis lipídicos. Este é um exame de sangue especial que permite fazer uma avaliação quantitativa e qualitativa dos lipídios séricos. Crianças cujos pais sofrem de distúrbios do metabolismo lipídico devem fazer coleta de sangue para avaliar seu perfil lipídico imediatamente após o nascimento.

Para confirmar ou refutar a forma hereditária de hipercolesterolemia, são necessários vários testes genéticos. Para isso, é necessário examinar o fragmento de DNA responsável pelas partes do metabolismo da gordura. O sangue venoso é coletado para análise.

Para avaliar a condição do coração e dos vasos que o irrigam, eles usam método de ecocardioscopia com medidas Doppler. Isso permite confirmar ou excluir a presença de patologia orgânica ou funcional do órgão e avaliar sua função de bombeamento. Em alguns casos, são utilizados métodos de angiografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética.

A ocorrência de complicações da hipercolesterolemia familiar depende dos vasos cujos órgãos sofreram maiores alterações patológicas. Os médicos incluem infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, insuficiência renal e cardíaca crônica, dano isquêmico às extremidades inferiores (gangrena) e a formação de defeitos adquiridos nas válvulas cardíacas entre as consequências mais insidiosas desta doença.

Hipercolesterolemia familiar

Hipercolesterolemia familiar(abreviada como FH) é uma doença genética caracterizada por níveis elevados de colesterol no sangue, em particular, níveis muito elevados de lipoproteínas de baixa densidade (LDL, o chamado “colesterol ruim”), bem como precoce (em uma idade jovem) aparecimento de doenças cardiovasculares. Muitos pacientes apresentam mutações no gene do receptor de LDL, que codifica a proteína receptora de LDL correspondente (geralmente responsável pela captação de LDL da corrente sanguínea) ou apolipoproteína B (apo-B), que é a parte do LDL que se liga ao receptor ( o processo necessário para que o LDL se ligue ao receptor). Mutações em outros genes aparecem em casos relativamente raros. Em pacientes que apresentam uma cópia anormal (forma heterozigótica de HF) do gene LDLPR, a doença cardiovascular pode ocorrer prematuramente (frequentemente entre os 30 e os 40 anos de idade). A presença de duas cópias anormais (forma homozigótica de HF) pode causar doenças cardiovasculares graves mesmo em crianças.

A HF heterozigótica é uma doença genética comum, ocorrendo em 1:500 pessoas na população geral na maioria dos países. A HF homozigótica é muito menos comum e ocorre em 1:1.000.000 de recém-nascidos.
A HF heterozigótica geralmente é tratada com estatinas, sequestrantes de ácidos biliares ou outros medicamentos hipolipemiantes que reduzem os níveis de colesterol. Normalmente, a primeira detecção de HF em pacientes requer aconselhamento genético. A HF homozigótica requer tratamento extensivo, pois a terapia medicamentosa é muitas vezes ineficaz e pode exigir outros tratamentos, incluindo aférese de LDL (remoção de LDL este método semelhante à diálise ou plasmaférese) e, em alguns casos, transplante de fígado.

sinais e sintomas

Sinais físicos
Normalmente, o colesterol alto, especialmente em idade jovem, não causa sintomas. O colesterol pode ser depositado em várias partes corpo e podem ser visíveis externamente, como manchas amareladas ao redor das pálpebras (xantelasma), na borda externa da íris (arco córneo) e como nódulos nos tendões das mãos, cotovelos, joelhos e pés, especialmente o tendão de Aquiles (tendão xantoma).

Mudanças no sistema circulatório
A deposição acelerada de colesterol nas paredes das artérias leva à aterosclerose, que é a principal causa das doenças cardiovasculares. O problema mais comum da HF é o desenvolvimento de doença cardíaca coronária (aterosclerose das artérias coronárias que fornecem sangue ao coração) numa idade mais precoce do que seria esperado na população em geral. Isso pode causar angina (aperto no peito durante o exercício) ou ataque cardíaco. Menos comumente, as artérias do cérebro são afetadas, o que pode levar a um ataque isquêmico transitório (curtos episódios de fraqueza em um lado do corpo ou incapacidade de falar) e, às vezes, a acidente vascular cerebral isquêmico. A endarterite obliterante periférica (bloqueio das artérias nas pernas) ocorre principalmente em pessoas com HF que fumam, o que pode causar dor nos músculos da panturrilha ao caminhar e ao descansar (claudicação intermitente) e problemas associados à diminuição do fornecimento de sangue às pernas (por exemplo, gangrena ).
Se os lipídios começarem a vazar para a válvula aórtica (a válvula cardíaca entre o ventrículo esquerdo e a aorta) ou para a aorta ascendente (logo acima da válvula), o espessamento das paredes aórticas pode causar um estreitamento da passagem, denominado estenose aórtica. A estenose aórtica supravalvar (endurecimento da aorta acima do nível da válvula aórtica) pode ocorrer em mais da metade dos pacientes homozigotos, enquanto os pacientes heterozigotos têm menor probabilidade de serem afetados. A estenose aórtica é caracterizada por falta de ar, dor no peito, tontura temporária ou perda de consciência, e os sintomas muitas vezes se assemelham à angina.
O risco de aterosclerose aumenta com a idade em quem fuma, tem diabetes, hipertensão e histórico familiar de doença cardiovascular.

Diagnóstico

Medindo lipídios no sangue
Os níveis de colesterol podem, por vezes, ser determinados durante exames médicos de rotina para seguros de saúde ou exames de emprego. O médico pode solicitar um exame de sangue (lipidograma completo) quando são observados sinais físicos externos, como xantelasma, xantoma, arco corneano, desenvolvimento de sintomas de doença cardiovascular ou um membro da família teve HF. Os resultados dos testes consistentes com hiperlipoproteinemia tipo IIa de acordo com a classificação de Fredrickson são normalmente acompanhados por: colesterol total elevado, lipoproteína de baixa densidade (LDL) marcadamente elevada, lipoproteína de alta densidade (HDL) normal e níveis normais de triglicerídeos. O LDL geralmente está acima do percentil 95, ou seja, 95% da população saudável terá níveis mais baixos de LDL, embora os pacientes com mutações da apo-B tenham níveis de LDL abaixo deste nível em 25% dos casos. Os níveis de colesterol podem ser significativamente
maior em pacientes com HF que são obesos.

Análise de mutação
Se for detectado colesterol LDL elevado isolado e critérios clínicos (às vezes ligeiramente diferentes dependendo do país), testes genéticos para mutações no receptor de LDL e mutações na apo-B devem ser realizados. As mutações estão presentes em 50 a 80% dos casos, e aqueles sem mutações geralmente apresentam níveis mais elevados de triglicerídeos e podem, na verdade, ter outras causas para o colesterol elevado, como a hiperlipidemia combinada devido à síndrome metabólica.

Diagnóstico diferencial
A HF deve ser diferenciada da hiperlipidemia combinada familiar e da hipercolesterolemia poligênica. Neste caso, o rastreio genético permite claramente diagnóstico diferencial. Os níveis lipídicos e a presença de xantomas podem confirmar o diagnóstico. A sitosterolemia e a xantomatose cerebrotendinal são duas condições raras que também podem se apresentar com aterosclerose prematura e xantomas. Esta última condição também pode causar problemas neurológicos ou manifestações mentais, catarata, diarreia e anomalias esqueléticas.

Genética
Os defeitos genéticos comuns na HF são mutações no LDLPR (que ocorrem em 1:500 casos dependendo da população), mutações na apo-B (que ocorrem em 1:1000), mutações no gene PCSK9 que ocorrem em menos de 1:2500 pessoas e LDLPR1. Uma doença relacionada é a sitosterolemia, que tem muito em comum com a HF e características de acúmulo de colesterol nos tecidos, devido a mutações nos genes ABCG5 e ABCG8.

Receptor de LDL
Descrição esquemática da proteína receptora de LDL.
O gene do receptor de LDL está localizado no braço curto do cromossomo 19 (19p13.1-13.3). Consiste em 18 exons e abrange 45 pares de bases, e a proteína produto do gene contém 839 aminoácidos em sua forma madura. Uma cópia anormal (heterozigota) de HF causa doença cardiovascular acima dos 50 anos em aproximadamente 40% dos casos. A presença de duas cópias anormais (homozigotos) leva à aceleração do aparecimento da aterosclerose na infância, incluindo as complicações por ela causadas. Os níveis plasmáticos de LDL estão inversamente relacionados à atividade do receptor de LDL (LDL). Nos homozigotos, a atividade do LPNPR é inferior a 2%, enquanto os heterozigotos apresentam processamento defeituoso do LPNPR variando de 2 a 25%, dependendo da natureza das mutações. Mais de 1000 mutações diferentes são conhecidas.
Existem cinco classes principais de FH de acordo com as mutações do LDLC:
. Classe I: O LDLPR não é sintetizado.
. Classe II: o LDLPR não é transportado corretamente do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi para expressão na superfície celular;
. Classe III: o LDLNR não se liga adequadamente ao LDL na superfície celular devido a um defeito na apolipoproteína B100 (R3500Q) ou no LDL-R);
. Classe IV: LDLPR adjacente ao LDL não se monta adequadamente em cavidades revestidas de clatrina para endocitose mediada por receptor.
. Classe V: LDLPR não retorna à superfície celular.

Apo-B
Apo-B, na sua forma Apo-B100, é a principal apoliproteína ou porção proteica do lóbulo da lipoproteína. Seu gene está localizado no segundo cromossomo (2p24-p23) entre 21,08 e 21,12 Mb de comprimento. A FH é frequentemente associada à mutação R3500Q, que causa uma substituição de glutamina pela arginina na posição 3500. A mutação está localizada em uma porção da proteína que normalmente se associa ao receptor de LDL, mas a ligação é prejudicada como resultado das mutações. Tal como acontece com o LDL-C, o número de cópias anormais determina a gravidade da hipercolesterolemia.

PCSK9
Mutações no gene da proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) foram associadas à HF autossômica dominante (ou seja, apenas uma cópia anormal é necessária), conforme mostrado em 2003. O gene está localizado no cromossomo 1 (1p34.1-P32) e codifica uma proteína de 666 aminoácidos expressa no fígado. Foi sugerido que PCSK9 causa HF principalmente pela redução do número de receptores de LDL nas células do fígado.

LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
Anormalidades no gene ARH, também conhecido como LLPRAB1, foram descritas pela primeira vez em uma única família em 1973. Ao contrário de outras causas, são necessárias 2 cópias mutantes do gene para o desenvolvimento da HF (herança autossômica recessiva). Mutações genéticas geralmente causam a síntese de uma proteína encurtada. O real papel deste fenômeno não é totalmente claro, porém, obviamente desempenha uma certa função nas conexões entre os receptores de LDL e as cavidades revestidas de clatrina. Pacientes com hipercolesterolemia autossômica recessiva tendem a apresentar manifestações mais graves da doença do que os heterozigotos com mutações no LDLPR, mas um pouco mais leves do que os homozigotos com mutações no gene LDLPR.

Fisiopatologia
O colesterol é sintetizado em uma via metabólica enzimática envolvendo a HMG-CoA redutase.
O colesterol LDL normalmente circula no corpo por 2,5 dias e depois se liga ao receptor de LDL nas células do fígado e é endocitado, resultando em absorção. O LDL é removido da corrente sanguínea, a síntese de colesterol no fígado é suprimida pela redução da atividade da via da HMG-CoA redutase. Na HF, a função do receptor de LDL está prejudicada ou ausente, e o LDL circula por uma duração média de 4,5 dias, resultando em um aumento significativo nos níveis sanguíneos de LDL-C com níveis normais de outras lipoproteínas. Durante as mutações da apo-B, a diminuição da combinação de partículas de LDL com o receptor resulta em níveis aumentados de colesterol LDL. Não se sabe hoje exatamente como as mutações PCSK9 e ARH causam disfunção do receptor LDL na mutação.
Embora a aterosclerose ocorra em graus variados em todas as pessoas, ela se desenvolve mais rapidamente em pacientes com HF devido ao excesso de níveis de LDL. A gravidade do desenvolvimento da aterosclerose depende do número de receptores de LDL que ainda permanecem expressos e do grau de disfunção desses receptores. Em muitos pacientes heterozigotos com HF, a função do receptor está apenas parcialmente prejudicada e os níveis de LDL permanecem relativamente baixos. Nas formas homozigóticas mais graves, o receptor não é expresso de todo.
Alguns estudos de coorte de HF sugerem que fatores de risco adicionais tendem a desempenhar um papel significativo no desenvolvimento de aterosclerose quando o paciente tem o gene FH. Além dos fatores de risco clássicos, como tabagismo, pressão alta (hipertensão) e diabetes, estudos genéticos demonstraram que distúrbios gerais no gene da protrombina (G20210A) aumentam o risco de doenças cardiovasculares em pacientes com HF.
Vários estudos demonstraram que níveis elevados de apolipoproteína A eram um factor de risco adicional para o desenvolvimento de doença coronária. Um risco aumentado também foi encontrado em pacientes com um genótipo específico da enzima conversora de angiotensina ECA.

Testes para detectar HF
Embora uma abordagem custo-efetiva para os pacientes seja a busca de casos de HF entre os familiares, outras estratégias têm sido propostas, como o rastreamento geral a partir dos 16 anos. A última abordagem pode ser menos rentável a curto prazo (5-10 rublos), mas a longo prazo tais estudos seriam extremamente eficazes, porque seria possível detectar portadores dos genes correspondentes e envolver-se na prevenção precoce de doenças .

Tratamento

Forma heterozigótica de SG
A HF, via de regra, em situações padrão, é tratada com medicamentos do grupo das estatinas. As estatinas atuam inibindo a enzima C-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) no fígado. Ao mesmo tempo, o fígado produz mais receptores de LDL, que ajudam a remover o LDL circulante da corrente sanguínea. As estatinas são eficazes na redução dos níveis de colesterol e LDL, embora às vezes exijam tratamento adicional outros medicação, por exemplo, sequestrantes de ácidos biliares (colestiramina ou colestipol), medicamentos ácido nicotinico ou fibratos.
O controlo de outros factores de risco para doenças cardiovasculares também é necessário, uma vez que o risco permanece ligeiramente aumentado em comparação com a população em geral, mesmo que os níveis de colesterol estejam controlados. Os especialistas recomendam que as decisões tomadas sobre o tratamento de pacientes com HF com estatinas não devem ser baseadas em ferramentas convencionais de previsão de risco (como as sugeridas pelo Estudo de Framingham), porque tendem a subestimar o risco de doença cardiovascular neste grupo de pacientes. Ao contrário do resto da população, a FH apresenta níveis elevados de colesterol desde o nascimento, aumentando o risco de a doença ocorrer na família. Antes da introdução das estatinas, o clofibrato (um medicamento mais antigo do grupo dos fibratos, muitas vezes causa cálculos biliares), probucol (especialmente em casos de grande formação de xantoma) e tiroxina, têm sido usados ​​para reduzir os níveis de colesterol LDL.
O uso da ezetimiba, que interfere na absorção do colesterol no intestino, é controverso. Embora reduza o colesterol LDL, não apresenta melhora em um marcador de aterosclerose conhecido como espessamento médio-intimal. Portanto, o benefício obtido com o tratamento com ezetimiba no tratamento da HF é atualmente desconhecido.
Até o momento, não existem estudos de intervenção que demonstrem diretamente o benefício na mortalidade da redução dos níveis de colesterol em pacientes com HF. É provável que os benefícios se tornem aparentes dependendo do número de ensaios realizados em pessoas com hipercolesterolemia poligénica (na qual a hereditariedade desempenha um papel menor). Contudo, um estudo observacional de um grande registo britânico mostrou que a mortalidade em doentes com HF começou a diminuir ligeiramente desde o início da década de 1990, quando as estatinas foram introduzidas para tratamento.

Forma homozigótica de SG
A HF homozigótica é mais difícil de tratar. Os receptores de LDL funcionam minimamente, se é que funcionam. Apenas altas doses As estatinas, muitas vezes em combinação com outros medicamentos, são moderadamente eficazes na melhoria dos níveis lipídicos. Se estiver usando terapia medicamentosa Se os níveis de colesterol não baixarem, pode ser utilizada a aférese de LDL, que é a remoção de LDL do sangue em um processo semelhante à diálise. Em casos muito graves, o transplante de fígado pode ser considerado; isso fornecerá ao fígado receptores de LDL com funcionamento normal e levará a uma rápida melhora nos níveis de colesterol, mas aumenta o risco de complicações do próprio transplante (como rejeição do enxerto, infecção ou efeitos negativos do tratamento citostático necessário para interromper a reação do corpo ao transplante). Outras técnicas cirúrgicas incluem: bypass ileal parcial, em que parte intestino delgado não participa da absorção de nutrientes, daí o colesterol, além da anastomose portacaval, na qual a veia porta se conecta à veia cava inferior, permitindo que o sangue com nutrientes do intestino desvie do fígado. A inibição da proteína microssomal de transferência de triglicerídeos, por exemplo, com o medicamento AEGR-733, atualmente em estudo, e a infusão da proteína apolipoproteína A1 humana recombinante está sendo estudada como opção de tratamento. Acredita-se que a terapia genética seja uma opção de tratamento futura.

Pacientes infantis
Dado que a HF está presente desde o nascimento e as alterações ateroscleróticas podem começar cedo na vida, por vezes é necessário tratar jovens, ou mesmo adolescentes, com sinais de doença cardiovascular que apareceriam mais tarde na vida da pessoa média. Para maior segurança, muitos médicos preferem usar sequestrantes de ácidos biliares e fenofibratos em crianças porque são licenciados para uso em crianças. No entanto, as estatinas parecem ser seguras e eficazes tanto em crianças mais velhas como em adultos.
Um painel interdisciplinar em 2006 recomendou que o tratamento combinado precoce em crianças com maior risco de HF homozigótica deveria incluir aférese de LDL, estatinas e inibidores da captação de colesterol.

Epidemiologia
Na maioria da população estudada, a HF heterozigótica ocorre em aproximadamente 1:500 pessoas, mas nem todas desenvolvem os sintomas correspondentes. A HF homozigótica ocorre em aproximadamente 1:1.000.000 de casos.
As mutações do LDLNR são mais comuns entre certas populações, devido a um fenômeno genético conhecido como efeito fundador - foram fundadas por um pequeno grupo de pessoas, uma ou mais das quais carregavam as mutações. Africânderes, franco-canadenses, cristãos libaneses e finlandeses apresentam altas taxas de mutações específicas que tornam a FH muito comum nesses grupos. As mutações ApoB são mais comuns na Europa Central.

História
O médico norueguês Professor K. Müller relacionou pela primeira vez características físicas, colesterol alto e herança autossômica dominante em 1938. No início das décadas de 1970 e 1980, a causa genética da FH foi descrita pelo Professor Joseph L. Goldstein e pelo Professor Michael S. Brown em Dallas, Texas. Inicialmente, encontraram aumento da atividade da HMG-CoA redutase, mas estudos mostraram que isso não explicava os níveis de colesterol altamente anormais em pacientes com HF.
Em seguida, a ênfase foi deslocada para a combinação do LDL com seu receptor e para as consequências da combinação perturbada no metabolismo, que acabou sendo o principal mecanismo da HF. Posteriormente, numerosas mutações na proteína foram identificadas diretamente por sequenciamento. Em 1985 eles receberam premio Nobel na medicina para a descoberta do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas.