Tumores. Teorias do crescimento tumoral

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Ministério da Saúde da região de Sverdlovsk

Centro Médico Central Irbitsky

Filial de Nizhny Tagil

Instituição de ensino profissional orçamentária do Estado

"Faculdade Médica Regional de Sverdlovsk"

No tema “Teorias do desenvolvimento do tumor”

Executor:

Yakimova Lyubov

Supervisor:

Chinova Yulia Sergeevna

1. Propriedade do tumor

3. Teoria da mutação

5. Hipótese de Knudson

6. Genótipo mutante

Literatura

1. Propriedade do tumor

Um tumor (outros nomes: neoplasia, neoplasia, blastoma) é uma formação patológica que se desenvolve de forma independente em órgãos e tecidos, caracterizada por crescimento autônomo, polimorfismo e atipia celular.

Um tumor é uma formação patológica que se desenvolve de forma independente em órgãos e tecidos, caracterizada por crescimento independente, diversidade e incomum de células.

Um tumor no intestino (as dobras são visíveis) pode parecer uma úlcera (mostrada pelas setas).

Propriedades dos tumores (3):

1. Autonomia (independência do corpo): um tumor ocorre quando 1 ou mais células fogem do controle do corpo e começam a se dividir rapidamente. Ao mesmo tempo, nem o sistema nervoso, nem o endócrino (glândulas endócrinas), nem o sistema imunológico (leucócitos) conseguem lidar com eles.

O processo em que as células deixam o controle do corpo é chamado de “transformação tumoral”.

2. polimorfismo (diversidade) de células: a estrutura tumoral pode conter células de estrutura heterogênea.

3. atipia (incomum) de células: as células tumorais diferem em aparência a partir de células do tecido nas quais o tumor se desenvolveu. Se um tumor crescer rapidamente, ele consiste principalmente de células não especializadas (às vezes com células muito crescimento rápidoÉ até impossível determinar o tecido de origem do crescimento do tumor). Se for lentamente, suas células se tornam semelhantes às normais e podem desempenhar algumas de suas funções.

2. Teorias de ocorrência de tumores

É bem sabido: quanto mais teorias são inventadas, menos clareza há em qualquer coisa. As teorias descritas abaixo explicam apenas os estágios individuais da formação do tumor, mas não fornecem um esquema holístico para sua ocorrência (oncogênese). Aqui apresento as teorias mais compreensíveis:

· teoria da irritação: traumas frequentes nos tecidos aceleram os processos de divisão celular (as células são forçadas a dividir-se para que a ferida cicatrize) e podem causar o crescimento do tumor. Sabe-se que as toupeiras, que muitas vezes são submetidas à fricção das roupas, danos causados ​​​​pelo barbear, etc., podem eventualmente se transformar em tumores malignos (cientificamente, malignos; do inglês maligno - mau, cruel).

· teoria viral: os vírus invadem as células, perturbam a regulação da divisão celular, o que pode resultar na transformação do tumor. Esses vírus são chamados de oncovírus: vírus da leucemia de células T (leva à leucemia), vírus Epstein-Barr (causa linfoma de Burkitt), papilomavírus e outros linfomas patológicos tumorais oncológicos

Linfoma de Burkitt causado pelo vírus Epstein-Barr.

O linfoma é um tumor local do tecido linfóide. O tecido linfóide é um tipo de tecido hematopoiético. Compare com a leucemia, que se origina em qualquer tecido hematopoiético, mas não tem uma localização clara (se desenvolve no sangue).

· teoria da mutação: carcinógenos (isto é, fatores causador de câncer) levam a mutações no aparato genético das células. As células começam a se dividir aleatoriamente. Os fatores que causam mutações celulares são chamados de mutagênicos.

· teoria imunológica: mesmo num corpo saudável, ocorrem constantemente mutações unicelulares e a sua transformação tumoral. Mas normalmente, o sistema imunológico destrói rapidamente as células “erradas”. Se o sistema imunológico estiver prejudicado, uma ou mais células tumorais não serão destruídas e se tornarão uma fonte de desenvolvimento tumoral.

Existem outras teorias que merecem atenção, mas escreverei sobre elas separadamente em meu blog.

Visões modernas sobre a ocorrência de tumores.

Para que os tumores ocorram, o seguinte deve estar presente:

· razões internas:

1. predisposição genética

2. um certo estado sistema imunológico.

· fatores externos (são chamados de cancerígenos, do latim câncer - câncer):

1. Carcinógenos mecânicos: trauma tecidual frequente seguido de regeneração (restauração).

2. Carcinógenos físicos: radiação ionizante (leucemia, tumores ósseos, glândula tireóide), radiação ultravioleta (câncer de pele). Os dados publicados mostram que cada queimadura solar na pele aumenta significativamente o risco de desenvolver um tumor muito maligno - o melanoma no futuro.

3. Carcinógenos químicos: exposição a produtos químicos em todo o corpo ou apenas em um local específico. O benzopireno, a benzidina, os componentes da fumaça do tabaco e muitas outras substâncias possuem propriedades oncogênicas. Exemplos: câncer de pulmão por fumar, mesotelioma pleural por trabalhar com amianto.

4. Carcinógenos biológicos: além dos vírus já mencionados, as bactérias possuem propriedades cancerígenas: por exemplo, a inflamação prolongada e a ulceração da mucosa gástrica devido à infecção por Helicobacter pylori podem resultar em malignidade.

3. Teoria da mutação

Atualmente, o conceito geralmente aceito é que o câncer é uma doença genética baseada em alterações no genoma da célula. Na grande maioria dos casos Neoplasias malignas desenvolvem-se a partir de uma única célula tumoral, ou seja, são de origem monoclonal. Com base na teoria da mutação, o câncer ocorre devido ao acúmulo de mutações em áreas específicas do DNA celular, levando à formação de proteínas defeituosas.

Principais marcos no desenvolvimento da teoria da mutação da carcinogênese:

· 1914 - O biólogo alemão Theodor Boveri sugeriu que anomalias nos cromossomos poderiam levar ao câncer.

· 1927 - Hermann Müller descobriu que radiação ionizante causa mutações.

· 1951 - Müller propôs uma teoria segundo a qual as mutações são responsáveis ​​pela transformação maligna das células.

· 1971 - Alfred Knudson explicou as diferenças na incidência de formas hereditárias e não hereditárias de câncer de retina (retinoblastoma) pelo fato de que para ocorrer uma mutação no gene RB, ambos os seus alelos devem ser afetados, e um dos as mutações devem ser herdadas.

· no início da década de 1980, foi demonstrada a transferência de um fenótipo transformado utilizando DNA de células malignas (transformadas espontânea e quimicamente) e tumores para células normais. Na verdade, esta é a primeira evidência direta de que as marcas da transformação estão codificadas no DNA.

· 1986 - Robert Weinberg identificou pela primeira vez um gene supressor de tumor.

· 1990 - Bert Vogelstein e Eric Faron publicaram um mapa de mutações sequenciais associadas ao câncer colorretal. Uma das conquistas da medicina molecular na década de 90. forneceram evidências de que o câncer é uma doença genética multifatorial.

· 2003 – O número de genes identificados associados ao cancro ultrapassou os 100 e continua a crescer rapidamente.

4. Proto-oncogenes e supressores tumorais

A evidência direta da natureza mutacional do câncer pode ser considerada a descoberta de proto-oncogenes e genes supressores, cujas alterações na estrutura e expressão devido a vários eventos mutacionais, incluindo mutações pontuais, levam à transformação maligna.

A descoberta de proto-oncogenes celulares foi realizada pela primeira vez com a ajuda de vírus de RNA altamente oncogênicos (retrovírus) que carregam genes transformadores como parte de seu genoma. Utilizando métodos de biologia molecular, foi estabelecido que o DNA de células normais de várias espécies eucarióticas contém sequências homólogas a oncogenes virais, que são chamados de proto-oncogenes. A transformação de proto-oncogenes celulares em oncogenes pode ocorrer como resultado de mutações na sequência codificadora do proto-oncogene, que levará à formação de um produto proteico alterado, ou como resultado de um aumento no nível de expressão do proto-oncogene, como resultado do aumento da quantidade de proteína na célula. Os proto-oncogenes, sendo genes celulares normais, são altamente conservados evolutivamente, indicando sua participação em funções celulares vitais.

Mutações pontuais que levam à transformação de proto-oncogenes em oncogenes foram estudadas principalmente usando o exemplo da ativação de proto-ocogenes da família ras. Esses genes foram clonados pela primeira vez a partir de células cancerígenas humanas Bexiga, desempenham um papel importante na regulação da proliferação celular tanto normalmente como na patologia. Os genes da família ras são um grupo de proto-oncogenes que são mais frequentemente ativados durante a degeneração tumoral das células. Mutações em um dos genes HRAS, KRAS2 ou NRAS são encontradas em aproximadamente 15% dos cânceres humanos. 30% das células do adenocarcinoma pulmonar e 80% das células tumorais pancreáticas apresentam uma mutação no oncogene ras, que está associada a um mau prognóstico da doença.

Um dos dois pontos quentes onde as mutações levam à ativação oncogênica é o códon 12. Em experimentos de mutagênese dirigida, foi demonstrado que a substituição da glicina no 12º códon por qualquer aminoácido, com exceção da prolina, leva ao aparecimento de capacidade de transformação no gene. A segunda região crítica está localizada em torno do códon 61. A substituição da glutamina na posição 61 por qualquer aminoácido diferente da prolina e do ácido glutâmico também leva à ativação oncogênica.

Antioncogenes, ou genes supressores de tumor, são genes cujo produto inibe a formação de tumores. Nas décadas de 80-90 do século XX, foram descobertos genes celulares que exercem controle negativo da proliferação celular, ou seja, impedindo que as células entrem em divisão e saiam de um estado diferenciado. A perda da função desses antincogenes causa proliferação celular descontrolada. Devido ao seu propósito funcional oposto aos oncogenes, eles foram chamados de anti-oncogenes ou genes supressores de malignidade. Ao contrário dos oncogenes, os alelos mutantes dos genes supressores são recessivos. A ausência de um deles, desde que o segundo seja normal, não leva à eliminação da inibição da formação tumoral. Assim, os proto-oncogenes e os genes supressores formam um sistema complexo de controle positivo-negativo da proliferação e diferenciação celular, e a transformação maligna é realizada através da interrupção desse sistema.

5. Hipótese de Knudson

Em 1971, Alfred Knudson propôs uma hipótese, agora conhecida como teoria do duplo golpe ou dupla mutação, para explicar o mecanismo das formas hereditárias e esporádicas do retinoblastoma, um tumor maligno da retina. Com base em dados de uma análise estatística das manifestações das diferentes formas de retinoblastoma, ele sugeriu que para o surgimento de um tumor devem ocorrer dois eventos: em primeiro lugar, mutações nas células germinativas (mutação hereditária) e, em segundo lugar, uma mutação somática - uma segunda atingido, e com retinoblastoma hereditário - um evento. Em casos raros, na ausência de mutação nas células germinativas, o retinoblastoma é o resultado de duas mutações somáticas. Concluiu-se que na forma hereditária o primeiro evento, uma mutação, ocorreu na célula germinativa de um dos pais, sendo necessário apenas mais um evento na célula somática para a formação do tumor. Na forma não hereditária, devem ocorrer duas mutações, e na mesma célula somática. Isso reduz a probabilidade de tal coincidência e, portanto, o retinoblastoma esporádico como resultado de duas mutações somáticas é observado em uma idade mais madura. Outras pesquisas confirmaram completamente a hipótese de Knudson, que agora é considerada clássica.

Segundo conceitos modernos, são necessários de três a seis danos genéticos adicionais (dependendo da natureza da mutação inicial ou predisponente, que pode predeterminar a trajetória de desenvolvimento da doença) para completar o processo de neoplasia (formação de tumor). Dados de estudos epidemiológicos, clínicos, experimentais (em culturas de células transformadas e animais transgénicos) e de genética molecular estão de acordo com estas ideias.

6. Genótipo mutante

A incidência de câncer em humanos é significativamente maior do que o esperado teoricamente, com base na suposição da ocorrência independente e aleatória de mutações em uma célula tumoral. Para explicar esta contradição, foi proposto um modelo segundo o qual um evento precoce na carcinogênese é uma alteração em uma célula normal, levando a um aumento acentuado na frequência de mutações - o surgimento de um fenótipo mutador.

A formação de tal constituição ocorre com o acúmulo de oncogenes que codificam proteínas que estão envolvidas nos processos de divisão celular e nos processos de aceleração da divisão e diferenciação celular, em combinação com a inativação de genes supressores responsáveis ​​pela síntese de proteínas que inibem divisão celular e indução de apoptose (morte celular geneticamente programada). Os erros de replicação devem ser corrigidos pelo sistema de reparo pós-replicativo. O alto nível de precisão da replicação do DNA é apoiado por um sistema complexo para controlar a precisão da replicação - sistemas de reparo que corrigem os erros ocorridos.

Em humanos, são conhecidos 6 genes de reparo pós-replicativos (genes de estabilidade). Células com defeito no sistema de reparo pós-replicativo são caracterizadas por uma frequência aumentada de mutações espontâneas. O grau de efeito mutador varia de um aumento de duas vezes na mutabilidade a um aumento de sessenta vezes.

Mutações em genes de estabilidade são um evento precoce na carcinogênese, gerando uma série de mutações secundárias em vários genes e um tipo especial de instabilidade da estrutura do DNA na forma de alta variabilidade na estrutura dos microssatélites de nucleotídeos, a chamada instabilidade de microssatélites. A instabilidade de microssatélites é um indicador de um fenótipo mutador e um sinal diagnóstico de um defeito de reparo pós-replicativo, que é usado para dividir tumores e linhagens de células tumorais em RER+ e RER- (RER é uma abreviatura para erros de replicação; enfatiza que a instabilidade é o resultado de erros de replicação não reparados). A instabilidade de microssatélites também foi detectada em linhagens celulares selecionadas pela resistência a agentes alquilantes e a diversas outras classes de medicamentos. A instabilidade dos microssatélites como resultado da interrupção do metabolismo do DNA, sua replicação e reparo é a causa do desenvolvimento do tumor.

Como resultado de um defeito no reparo pós-replicativo, as mutações se acumulam nos genes Pontos críticos, que é um pré-requisito para a progressão celular até a malignidade completa. A inativação do sistema receptor, causada por uma mutação frameshift nas repetições da sequência codificadora, é observada apenas em células tumorais e não é detectada sem instabilidade de microssatélites.

A carcinogênese por deficiência de reparo pós-replicativo ocorre em pelo menos três estágios:

1. mutações heterozigóticas de genes de reparo pós-replicativos criam um fenótipo “promutador” somático;

2. a perda do alelo de tipo selvagem produz um fenótipo mutador somático;

3. mutações subsequentes (em oncogenes e genes supressores de tumor) levam à perda do controle do crescimento e criam um fenótipo canceroso.

7. Outras teorias da carcinogênese

A teoria clássica da mutação descrita acima deu origem a pelo menos três ramos alternativos. Estas são uma teoria tradicional modificada, a teoria da instabilidade inicial e a teoria da aneuploidia.

A primeira é uma ideia revivida por Lawrence Loeb, da Universidade de Washington, expressa por ele em 1974. Segundo os geneticistas, em qualquer célula durante sua vida, ocorre, em média, uma mutação aleatória em apenas um gene. Mas, de acordo com Loeb, às vezes por uma razão ou outra (sob a influência de agentes cancerígenos ou oxidantes, ou como resultado de uma interrupção na replicação e sistema de reparo do DNA), a frequência de mutações aumenta acentuadamente. Ele acredita que as origens da carcinogênese estão na ocorrência de um grande número de mutações - de 10.000 a 100.000 por célula. No entanto, ele admite que é muito difícil confirmar ou negar. Então o ponto chave nova versão A teoria tradicional da carcinogênese continua sendo a ocorrência de mutações que proporcionam vantagens à célula durante a divisão. Os rearranjos cromossômicos dentro da estrutura desta teoria são considerados apenas como um subproduto acidental da carcinogênese.

Em 1997, Christoph Lingaur e Bert Vogelstein descobriram que em um tumor colorretal maligno existem muitas células com um número alterado de cromossomos. Eles sugeriram que a instabilidade cromossômica precoce causa o aparecimento de mutações em oncogenes e genes supressores de tumor. Eles propuseram uma teoria alternativa de carcinogênese, segundo a qual o processo se baseia na instabilidade do genoma. Este fator genético, juntamente com a pressão seleção natural pode levar ao aparecimento de um tumor benigno, que às vezes se transforma em maligno, dando metástases.

Em 1999, Peter Duesberg, da Universidade da Califórnia em Berkeley, criou uma teoria segundo a qual o câncer é uma consequência apenas da aneuploidia e que mutações em genes específicos não têm nada a ver com isso. O termo "aneuploidia" foi usado para descrever alterações devido às quais as células contêm um número de cromossomos que não é um múltiplo do conjunto principal, mas em Ultimamente começou a ser usado em um sentido mais amplo. Agora, aneuploidia também é entendida como o encurtamento e alongamento dos cromossomos, o movimento de grandes seções deles (translocações). A maioria das células aneuplóides morre imediatamente, mas as poucas que sobrevivem têm uma dose de milhares de genes diferente da das células normais. A equipe bem coordenada de enzimas que garantem a síntese e a integridade do DNA se desintegra e aparecem quebras na dupla hélice, desestabilizando ainda mais o genoma. Quanto maior o grau de aneuploidia, mais instável é a célula e mais provável é que eventualmente surja uma célula que possa crescer em qualquer lugar. Ao contrário das três teorias anteriores, a hipótese da aneuploidia primordial acredita que o início e o crescimento de um tumor estão mais associados a erros na distribuição dos cromossomos do que à ocorrência de mutações neles.

Em 1875, Conheim levantou a hipótese de que o câncer se desenvolve a partir de células embrionárias que se revelaram desnecessárias durante o desenvolvimento embrionário. Em 1911, V. Rippert sugeriu que o modificado ambiente permite que as células embrionárias escapem ao controle do corpo sobre sua reprodução. Em 1921, Rotter sugeriu que as células germinativas primitivas “se instalassem” em outros órgãos durante o desenvolvimento do organismo. Todas essas hipóteses sobre as causas do desenvolvimento tumores cancerígenos permaneceram esquecidos por muito tempo e só recentemente começaram a prestar atenção neles

Conclusão

Literatura

1. Gibbs Waite. Câncer: como desembaraçar o emaranhado? - “No mundo da ciência”, nº 10, 2003.

2. Novik A.A., Kamilova T.A. O câncer é uma doença de instabilidade genética. - “Gedeon Richter A. O.”, nº 1, 2001.

3. Arroz R.H., Gulyaeva L.F. Efeitos biológicos de compostos tóxicos. - Novosibirsk: Editora NSU, 2003.

4. Sverdlov E.D. “Genes do câncer” e transmissão de sinal na célula. - “Genética molecular, microbiologia e virologia”, nº 2, 1999.

5. Cherezov A.E. Teoria geral câncer: abordagem tecidual. Editora da Universidade Estadual de Moscou, 1997.- 252 p.

Anexo 1

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Características comparativas de tumores miometriais benignos e malignos

DEFINIÇÕES

Principais características do tumor

NOMENCLATURA

Epidemiologia

10.

11. Idade

12. As formas hereditárias de câncer podem ser divididas em três categorias

13. 2. Tumores malignos familiares

14. 3. Síndromes autossômicas recessivas herdadas associadas a defeitos de reparo do DNA

15. Condições pré-cancerosas adquiridas

16. Modelo multiestágio de carcinogênese

17. "EPIMUTAÇÕES"

18. Teorias da etiologia tumoral

19. Tumor de uma árvore gigante (Kyoto, Japão)

20. Teoria dos carcinógenos químicos

21.

22.

23. Teoria dos carcinógenos físicos

24.

25. Teoria infecciosa

26.

27.

28. ALVOS DOS AGENTES CARCINOGÊNICOS

29.

30. Alterações cromossômicas na leucemia mieloide

31. Amplificação em neuroblastoma N-myc

32.

33.Ras

34. Classificação de genes supressores de câncer

35.

36. Patogênese do retinoblastoma

37. Apoptose

38. Teste TUNEL (câncer de pulmão)

39.

40. Mecanismos de imortalização

41.

42. "EPIMUTAÇÕES"

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50. Células-tronco cancerígenas e clonalidade de células cancerígenas

51. O papel das células dormentes na tumorigênese

52. Origem monoclonal de Op

53. Atipia tecidual e celular

54. Mitoses patológicas

55. A progressão tumoral é um crescimento progressivo escalonado de um tumor, com o tumor passando por vários estágios qualitativamente diferentes.

56. Progressão do crescimento tumoral

57. Transformação encenada de acordo com L.M. Shabad

58. Estágios da morfogênese dos tumores malignos

59.

60. Morfogênese do câncer colorretal

61. Processos pré-tumorais

69.

70. Cascata metastática

71. metástases

72. Marcadores biomoleculares

73. Antígenos tumorais reconhecidos pelos linfócitos T CD8

74.

75. Síndromes paraneoplásicas

76. Critérios histológicos para classificação tumoral

77.

78.

79. PRINCIPAIS DIFERENÇAS entre TUMORES BENIGNOS E MALIGNOS

80. Características comparativas de tumores miometriais benignos e malignos

81.

82. Princípios básicos de classificação de tumores

83. Métodos de pesquisa em oncomorfologia moderna

Teoria viral do crescimento tumoral apresentado pela primeira vez no início do século 20 por Borrell (França).

Em 1910, quando os vírus produtores de tumores ainda não eram conhecidos, nosso grande compatriota I. I. Mechnikov escreveu: “Um dos. As causas dos tumores malignos vêm de fora, caindo no solo do corpo, o que é especialmente favorável ao seu desenvolvimento. Daí a probabilidade de haver algum tipo de origem infecciosa desses tumores, que, assim como as infecções de doenças infecciosas, consistem em minúsculos organismos que entram em nosso corpo vindos do mundo exterior. Inúmeras tentativas de encontrar esses micróbios cancerígenos falharam miseravelmente até agora. Por enquanto, temos de aceitar o facto de que o micróbio cancerígeno é um daqueles princípios infecciosos que não podem ser detectados nem mesmo pelas ampliações mais fortes dos melhores microscópios.

Para a formação de tumores malignos é necessária uma combinação de vários fatores, alguns dos quais vêm de fora, enquanto outros são inerentes ao próprio corpo. Para que o aparecimento contagioso do cancro revele a sua força, também precisa de encontrar condições particularmente favoráveis ​​sob a forma de lesões crónicas.” Esta definição, dada há mais de 40 anos, não perdeu o sentido até hoje.

Um ano depois, em 1911, o cientista americano P. Routh conseguiu pela primeira vez obter a confirmação experimental da teoria viral dos tumores malignos. Ele preparou uma suspensão de um sarcoma do músculo peitoral de uma galinha de Plymouth Rock, filtrou-a através de um filtro especial que não permitia a passagem das células e injetou-a em outras galinhas. Para surpresa do próprio experimentador, eles desenvolveram tumores. Posteriormente, Routh mostrou que outros tumores de galinha também podem ser transferidos para aves saudáveis ​​por meio de filtrados livres de células. E embora estes dados tenham sido repetidamente confirmados por cientistas no Japão, América, Alemanha e França, ainda não conseguiram abalar o pessimismo geral em relação à teoria viral do cancro.

O tumor de galinha, denominado sarcoma de Rous em homenagem ao cientista que o descobriu, foi considerado uma exceção. Eles tentaram provar que não se trata de um tumor verdadeiro, que não é transmitido por material acelular, mas por minúsculas células que ficam contidas no filtrado e passam pelos filtros. E embora Routh refutasse todas essas objeções com experimentos muito precisos, havia pouco interesse na teoria viral do câncer. Este pessimismo está bem refletido nas palavras de um dos principais patologistas do século XX, o cientista americano James Ewing: “A etiologia dos tumores não é clara; Como o agente etiológico do sarcoma de Rous é um vírus, não é um tumor.”

Mas 23 anos depois, em 1933, o American Shoup descobriu tumores benignos – fibroma e papiloma – em coelhos selvagens de cauda branca no Kansas; filtrados acelulares desses tumores causaram tumores semelhantes em coelhos selvagens e domésticos.

O papiloma de Shoup revelou-se especialmente interessante. Em alguns coelhos, transformou-se em um tumor maligno de pele - carcinoma. O papiloma viral de coelho tem atraído a atenção de pesquisadores. Na verdade, foi o primeiro tumor viral de mamíferos! Não havia mais necessidade de falar em exceções. Mas estes foram apenas os primeiros passos da teoria viral do cancro.

Já dissemos que foram criadas linhagens de camundongos nas quais a frequência de tumores espontâneos chegava a 100%. O americano Bittner, estudando esses camundongos “altamente cancerígenos” com tumores mamários, estabeleceu o seguinte em 1933. Se os filhotes de fêmeas altamente cancerígenas são alimentados por fêmeas de linhagens com uma porcentagem muito baixa de tumores da glândula mamária (menos de 1%), então a porcentagem de filhotes doentes também é muito pequena. Ao mesmo tempo, entre os filhotes de linhagens de “baixo câncer” criados por fêmeas de “alto câncer”, a porcentagem de desenvolvimento de tumores na glândula mamária é muito maior do que o normal.

Bittner sugeriu, e posteriormente provou, que isso se deve à presença no leite de camundongos “altamente cancerígenos” de um vírus que causa tumores nas glândulas mamárias neles. Além disso, o cientista mostrou que tumores em camundongos com “baixo índice de câncer” só podem ser causados ​​se eles forem injetados com um vírus nos primeiros dias de vida. Os ratos mais velhos não são mais suscetíveis ao vírus.

O camundongo é um dos “modelos” mais convenientes para o estudo de tumores, e obter deles um tumor viral foi um grande avanço não apenas na teoria viral do câncer, mas também em toda a oncologia experimental. O significado desta descoberta pode ser comparado com a descoberta de Routh. O vírus descoberto por Bittner foi denominado vírus Bittner em homenagem ao cientista. É também chamado de agente de Bittner ou fator do leite (devido à sua presença em grandes quantidades no leite).

E, no entanto, embora vários outros vírus tumorais tenham sido descobertos nos anos anteriores à guerra, a maioria dos oncologistas continuou a apoiar as teorias químicas do cancro. E como poderia ser de outra forma, se a grande maioria dos tumores experimentais fosse causada por câncer, mas não pudessem ser detectados vírus neles? Os tumores humanos eram geralmente um mistério. E o fato surpreendente estabelecido por Bittner - a sensibilidade dos camundongos ao vírus que causa o tumor apenas nos primeiros dias de vida - foi completamente esquecido...

No entanto, embora relativamente poucos cientistas tenham desenvolvido a teoria do vírus, vários dados fundamentais foram obtidos durante estes anos. Assim, os cientistas estudaram as propriedades dos vírus produtores de tumores e obtiveram alguns deles na sua forma pura. Foi possível mostrar que, aparentemente, o efeito dos vírus produtores de tumores é muito específico: o vírus que causa tumores nas glândulas mamárias atuou apenas nas glândulas mamárias e apenas em camundongos, e em camundongos apenas de determinadas cepas.

Porém, o mais interessante foi a descoberta de Routh e Bard (EUA). Eles mostraram que o papiloma de Shoup pode se transformar em carcinoma - um tumor maligno, e o vírus desaparece! Filtrados de carcinoma causados ​​pelo vírus injetado em coelhos não foram capazes de causar tumores. O vírus estava contido apenas em células de papiloma. A importância destes factos é clara. O resultado do estudo depende do estágio em que o tumor foi retirado. Se for um papiloma, o vírus é detectado; se for um carcinoma, o vírus não está mais nele.

Para onde foi o vírus? Qual é o seu papel no crescimento de células tumorais malignas? Estas foram as principais questões que os cientistas precisavam responder. E se existir uma situação semelhante em tumores humanos? Talvez o vírus que os causou possa ser detectado neles numa fase inicial? Afinal, muitos tumores são inicialmente benignos e depois degeneram em malignos!

Mas vamos adiar a discussão dessas questões por um tempo. Nas décadas de 30 e 40, os cientistas ainda tinham poucos fatos, e a frente trabalho de pesquisa ainda era muito estreito.

A teoria viral do câncer renasceu em 1950, quando Ludwig Gross (EUA), aluno do notável cientista russo Bezredka, isolou um vírus que causa um certo tipo de leucemia (leucemia) em camundongos.

Os filtrados acelulares de tais tumores causavam leucemia apenas se fossem administrados a camundongos com menos de um dia de idade. Foi possível mostrar que o vírus da leucemia pode ser transmitido aos descendentes tanto pelo leite quanto pelo ovo. Após esses trabalhos de Gross, os oncologistas finalmente compreenderam a importância do uso de animais recém-nascidos em experimentos.

Trabalhos sobre a teoria viral do câncer saíram de uma cornucópia. Dezenas, centenas de cientistas em muitos países ao redor do mundo começaram a participar no desenvolvimento deste problema. Biólogos de diversas especialidades correram para contribuir para isso. Novos vírus da leucemia foram descobertos. Eles diferiam do vírus Gross e causavam várias formas leucemia em ratos. Agora são conhecidas cerca de 20. No total, em 1962, foram descobertas cerca de 30 doenças tumorais de plantas, animais e humanos causadas por vírus.

Uma das conquistas mais notáveis ​​da teoria viral do câncer foi a descoberta do vírus polioma em 1957 pelas cientistas americanas Sarah Stewart e Bernice Eddy. Eles o isolaram de tumores das glândulas salivares parótidas de camundongos usando cultura de tecidos. Quando este vírus é administrado a ratos recém-nascidos, 50-100% dos animais desenvolvem múltiplos tumores após cerca de 6 meses. Stewart e Eddie contaram 23 tipos diferentes de tumores malignos: tumores das glândulas salivares, rins, pulmões, ossos, pele, tecido subcutâneo, glândulas mamárias, etc.

Não são apenas os ratos que são suscetíveis a esse vírus; vários tumores surgiram em ratos e em hamsters sírios dourados e em cobaias, e em coelhos e furões. Espectro de ação incrivelmente amplo! Parece que o vírus do polioma impediu que os oncologistas se surpreendessem com qualquer coisa.

Os hamsters dourados eram especialmente sensíveis a isso. Tumores renais ocorreram em animais recém-nascidos aproximadamente 10 dias após terem sido injetados com o vírus.

Nenhum outro produto químico cancerígeno tinha tal potência. O mais surpreendente foi que, via de regra, e muitas vezes de tumores de camundongos, ratos e coelhos, o vírus não pôde ser isolado de tumores de hamsters. Foi aí que se lembraram do papiloma viral Shope de coelhos - ali, quando o papiloma se transformou em tumor maligno, também não foi possível isolar o vírus que o causou; sob a influência do vírus polioma, surgiram imediatamente tumores malignos, e o vírus ativo não pôde ser isolado deles.

Talvez os tumores humanos sejam semelhantes aos tumores polioma, e todas as falhas no isolamento do vírus deles se devam aos mesmos motivos que os tumores polioma em hamsters?

Para onde vai o vírus nos tumores polioma, qual é o seu destino e papel na vida futura da célula tumoral? O que acontece com o vírus depois de converter (transformar) uma célula normal em uma célula tumoral?

Preciso dizer que o mecanismo de desaparecimento do vírus (mascaramento do vírus) é uma questão fundamental no problema do cancro? Muitas suposições foram feitas, muitas hipóteses foram propostas, mas, infelizmente, não puderam ser confirmadas...

Em 1954, os cientistas soviéticos LA Zilber e VA Artamonova mostraram que se você misturar o papilomavírus Shope em um tubo de ensaio com um extrato do carcinoma que ele causa, depois de 30-40 minutos o vírus perde completamente sua capacidade de formar papilomas. Estudando as propriedades desse fator tecidual tumoral que bloqueia o vírus, os cientistas descobriram que se trata de uma proteína especial, e apenas a proteína do carcinoma Shoup tinha a propriedade de bloquear o vírus Shoup. As proteínas de outros tumores de coelho não apresentavam esta propriedade. A ação aqui foi estritamente específica. Consequentemente, a ausência do vírus no carcinoma de Shoup pode ser devida ao... seu bloqueio por proteínas do mesmo tumor!

Estudos realizados nos anos subsequentes mostraram que o mecanismo de camuflagem descrito não é o único.

Os químicos descobriram que qualquer vírus consiste principalmente em proteínas e ácidos nucleicos, com o ácido nucleico desempenhando o papel principal na infecção. Os ácidos nucleicos são aquelas substâncias “hereditárias” da célula que garantem a transmissão das propriedades dos pais aos descendentes. E para os vírus, os ácidos nucleicos são a “substância hereditária” responsável pela sua reprodução e manifestação de propriedades patogénicas.

Já dissemos que, via de regra, não é possível detectar o vírus causador dos tumores polioma. Em vários desses tumores, não foi possível detectar não apenas o vírus, mas também quaisquer vestígios dele. No entanto, os próprios tumores cresceram, as suas células multiplicaram-se. E embora o vírus não estivesse mais neles, eles continuaram malignos.

L.A. Zilber (URSS) apresentou uma teoria chamada virogenética, que explica o mecanismo de ação do vírus tumoral. Segundo esta teoria, o vírus transforma hereditariamente células normais em células tumorais, mas não desempenha um papel no desenvolvimento e crescimento do tumor (ou seja, na reprodução subsequente de uma célula tumoral já formada). A própria transformação de uma célula normal em célula tumoral é causada pelo ácido nucleico do vírus (sua substância hereditária) ou, como dizemos agora, pela informação genética do vírus incorporada (introduzida) na informação genética da célula.

Se esta teoria estiver correta e se as propriedades malignas de uma célula se devem à presença de informação genética adicional na forma de ácido nucleico do vírus, então é possível isolá-la? Afinal, já está comprovado que se o ácido nucléico for isolado do próprio vírus (pelo menos de alguns), ele consegue reproduzir todo o processo inerente ao próprio vírus (você leu sobre isso no artigo “Na fronteira entre vivo e não-vivo”).

O cientista japonês I. Ito isolou em 1961 o ácido nucleico do carcinoma de Shoup (tumor, como já sabemos, que não contém vírus), que causava papilomas virais típicos em coelhos. Parecia que o círculo havia se fechado. A teoria é apoiada por fatos e pode ser aceita como um guia para a ação. No entanto, nem os cientistas soviéticos nem os americanos foram capazes de confirmar estes factos em experiências com tumores polioma e com o próprio carcinoma de Shoup. Qual é o problema? Talvez as células dos tumores virais não contenham todo o ácido nucleico do vírus, mas apenas parte dele. Em suma, são necessárias experiências adicionais para um julgamento final.

Ainda existem muitas dificuldades no caminho para a teoria viral. Vejamos alguns deles.

Descobriu-se que não basta isolar o vírus do tumor, é preciso comprovar que é o vírus isolado que causa esse tumor.

Há muito se reconhece que muitos vírus infecciosos podem se multiplicar nas células cancerígenas. Além disso, é células cancerosas- estas são as células que se dividem mais rapidamente no corpo - o melhor ambiente para o crescimento e reprodução do vírus. Portanto, não é surpreendente que, como se costuma dizer, vírus “estranhos” localizados no corpo de um animal ou de uma pessoa (e muitos vírus infecciosos podem permanecer no corpo por muito tempo sem causar doenças) possam colonizar um tumor e se multiplicar. iniciar. Esse vírus, um vírus “passageiro”, pode ser isolado de um tumor.

No entanto, também é bom que o vírus isolado já seja conhecido e estudado - então o erro será identificado rapidamente. Mas vamos imaginar que um vírus infeccioso até então desconhecido seja isolado de um tumor humano. A tarefa de identificá-lo, que então enfrentará o pesquisador, será muito, muito difícil.

É interessante notar que os vírus tumorais podem se instalar em tumores causados ​​por outros agentes (virais ou químicos) e neles se multiplicar. Assim, o vírus polioma se multiplica ativamente nas células dos tumores leucêmicos e no vírus da leucemia Graffi; de acordo com os cientistas soviéticos V. N. Stepina e L. A. Zilber, pode se acumular em tumores das glândulas mamárias de camundongos causados ​​​​pelo fator leite. Curiosamente, estes tumores mamários nos quais o vírus se acumulou já não continham factor de leite.

Assim, neste caso, o vírus oncogênico isolado do tumor será apenas um vírus “passageiro”, e teremos uma ideia errada sobre a verdadeira causa do tumor em estudo.

Em relação aos vírus “passageiros”, não se pode deixar de mencionar uma descoberta surpreendente feita em 1960-1961 pelo cientista americano Riley e seus colegas. Riley foi capaz de isolar um vírus de tumores de camundongos que, quando injetado em outros camundongos, não causou nenhuma alteração patológica neles. A única manifestação de infecção neles foi um aumento aparentemente completamente inofensivo, mas significativo, no conteúdo de certas enzimas no sangue. Estudos cuidadosos mostraram que, embora o vírus Riley tenha sido isolado de muitos tumores de camundongos, ele não teve nada a ver com a formação do tumor. Este não é um vírus tumoral.

No entanto, descobriu-se que a sua presença ou ausência não é indiferente à célula tumoral: o vírus acelerou drasticamente o crescimento do tecido tumoral. Ao mesmo tempo, a presença do vírus Riley não é necessária para o crescimento do tumor: vários métodos podem ser usados ​​para libertar tumores infectados dele, e suas propriedades malignas não são perdidas devido a isso.

Em 1957, o cientista soviético N.P. Mazurenko descobriu que quando os ratos eram infectados com o vírus da vacínia comum, desenvolviam leucemia. Fato incrível! O vírus vaccinia, o mesmo vírus que é vacinado em nosso país para todas as crianças, é realmente um vírus causador de tumores? Não, descobriu-se que apenas ativou o vírus da leucemia, que estava em estado latente (oculto) no corpo dos ratos. Esse vírus ativado, por sua vez, foi a causa da leucemia. Deve ser dito que estas experiências foram bem sucedidas apenas em ratos de laboratório de linhagens “puras” estritamente definidas.

Posteriormente, foi comprovado que uma grande variedade de materiais, incluindo extratos de tumores humanos, podem ativar o vírus tumoral latente em camundongos. O significado dessas obras é muito grande. Isto significa que não basta obter um tumor viral de um animal experimental com um extrato de tumor humano; é preciso também provar a natureza deste vírus, provar que o vírus produtor de tumor isolado é um vírus produtor de tumor humano, e não um vírus latente ativado de um animal. É muito, muito difícil provar isso e hoje é impossível!

Mas há outra dificuldade, cuja existência os oncologistas só souberam em 1961-1962. Cientistas americanos demonstraram que o vírus SV 40, muito difundido entre os macacos, embora não lhes cause nenhuma doença, forma tumores malignos se injetado em hamsters dourados.

O vírus SV 40 não foi o único vírus desse tipo. O cientista americano D. Trentin descobriu que os vírus humanos - adenovírus tipos 12 e 18, que são comuns entre as pessoas e não causam nenhuma doença nelas, causaram tumores malignos em hamsters dourados! Curiosamente, em ambos os casos o próprio vírus não pôde ser detectado no tumor que causou.

Imagine o quadro oposto: os hamsters dourados (ou quaisquer outros animais - selvagens ou domésticos) possuem um vírus inofensivo para eles, que causará um tumor em humanos e não será detectado nele. À luz dos factos apresentados, esta suposição não parece incrível. Isso significa que na natureza podem existir vírus que se comportam de maneira diferente, dependendo do organismo em que entram.

Esses experimentos são surpreendentes por outro motivo. Já se tornou uma verdade clássica que os vírus produtores de tumores têm uma espécie pronunciada e especificidade de tecido. Um exemplo clássico é o fator leite de Bittner, que afeta apenas as células epiteliais das glândulas mamárias de camundongos, e apenas de certas cepas. Esta espécie e especificidade tecidual dos vírus tumorais foi considerada sua característica distintiva.

Mas (quantas vezes esta palavra já foi usada quando se discute a teoria viral do câncer!) em 1957 foi feita outra descoberta. Os cientistas soviéticos LA Zilber e IN Kryukova e independentemente deles G.Ya. Svet-Moldavsky e A.S. Skorikova mostraram que se o vírus Rous (vírus do sarcoma de galinha) for injetado sob a pele de filhotes de ratos recém-nascidos, então eles aparecem múltiplos cistos, e então tumores (falaremos sobre esses cistos em detalhes mais tarde). Este foi um fato surpreendente. Deve-se levar em conta que naquela época o vírus do polioma ainda não era conhecido, e o conceito da estrita especificidade das espécies dos vírus tumorais estava escrito em todos os livros didáticos. Os fatos revelaram-se verdadeiros! Eles foram confirmados por cientistas da Suécia e da América.

Está comprovado que o vírus Rous é capaz de causar tumores não só em ratos, mas também em coelhos, porquinhos-da-índia, camundongos, hamsters dourados e até macacos, e os mais tipos diferentes. Em outras palavras, o conceito de estrita especificidade de espécie de vírus tumorais revelou-se incorreto. O vírus Rous pode causar tumores em animais não apenas de espécies diferentes, mas até de classes diferentes.

Dados sobre a ausência de especificidade estrita de espécie também foram obtidos para outros vírus produtores de tumores: vírus do polioma, quase todos os vírus da leucemia murina e vírus do tumor renal de rã. Se a falta de especificidade estrita da espécie também for característica de outros vírus produtores de tumores, então poderá ser possível isolar um vírus de tumores humanos que causará um tumor maligno em animais.

Mas só os tumores podem ser causados ​​por vírus oncogênicos? Já dissemos que o vírus Rous pode causar a formação de cistos em ratos. E em 1940, o notável cientista americano Francisco Duran-Reynals descobriu que se o vírus Rous for injetado não em galinhas, mas em embriões de galinha ou em galinhas muito jovens, então eles não desenvolvem tumores, mas lesões vasculares - as chamadas hemorrágicas doença, na qual as células são destruídas veias de sangue. Por outras palavras, neste caso o vírus oncogénico comporta-se como um vírus infeccioso típico!

Fatos semelhantes foram obtidos para o vírus polioma. A sua importância é óbvia. Conseqüentemente, o vírus produtor de tumor isolado, em alguns casos, não causa um tumor no animal, mas uma doença semelhante a uma infecciosa e que não tem nada em comum com um tumor.

Vamos tentar resumir os fatos relativos à teoria do vírus.

• Disponível um grande número de vírus tumorais.
• Tumores virais conhecidos causados ​​por vírus conhecidos podem não contê-los. Os mecanismos de mascaramento (desaparecimento) do vírus podem ser diferentes.
• Em tumores de origem viral e não viral, vírus “passageiros” que não possuem causalidade com aparência de tumor.
• Os vírus tumorais, sob certas condições, podem causar doenças semelhantes às doenças infecciosas e não têm nada em comum com os tumores.
• Foram descobertos vírus que, sem causar nenhum processo de doença no corpo de seu hospedeiro natural, podem ser oncogênicos para outras espécies.

Assim, já conhecemos muitos vírus animais produtores de tumores e já acumulamos muitos fatos sobre o mecanismo de sua ação. Recordamos agora com interesse as palavras de I. I. Mechnikov, proferidas no início do estudo da teoria viral do câncer: “Foi estabelecido de forma confiável que as camadas embrionárias são inerentes aos animais inferiores, assim como aos vertebrados e aos humanos. E os invertebrados nunca apresentam tumores além daqueles provocados por patógenos externos. É muito provável, portanto, que Câncer os humanos também devem sua origem a algum fator estranho ao corpo, a algum vírus que está sendo diligentemente procurado, mas ainda não foi descoberto.”

Mas e as substâncias cancerígenas? Qual é o lugar deles? Eles violam a estrutura complexa, mas clara, da teoria viral? Há duas explicações possíveis.

Em primeiro lugar, pode haver tumores cuja ocorrência é causada tanto por substâncias cancerígenas como por vírus. Em segundo lugar, todos os tumores são causados ​​​​por vírus, e as substâncias cancerígenas apenas contribuem para a manifestação, ou, como se costuma dizer, para a ativação de um vírus causador de tumor que existe de forma assintomática (latente) num organismo vivo.

Em 1945, o cientista soviético L.A. Zilber mostrou que em tumores muito jovens de camundongos causados ​​​​por um carcinógeno químico, um agente semelhante em suas propriedades a um vírus poderia ser detectado. Numa percentagem bastante elevada de casos, este vírus causou sarcomas em ratos pré-tratados com doses muito pequenas do agente cancerígeno, o que não causou tumores em animais de controlo. Em tumores maduros causados ​​pela mesma substância cancerígena, o vírus não pôde mais ser detectado.

Resultados semelhantes, mas utilizando um modelo diferente, foram obtidos em 1959 e 1960 pelos cientistas americanos L. Gross, M. Lieberman e H. Kaplan. Eles mostraram que a partir de tumores leucêmicos de camundongos causados ​​por raios X podem ser isolados vírus que, quando administrados em camundongos recém-nascidos não irradiados, causam leucemia idêntica às originais.

Assim, é óbvio que todos estes exemplos comprovam a activação do vírus tumoral por factores cancerígenos.

Fatos semelhantes foram obtidos para o vírus do papiloma Shope. E se noutros casos, quando um tumor surge sob a influência de substâncias cancerígenas, a transformação de uma célula normal em tumoral for causada por um vírus que é activado por um cancerígeno e depois se mascara?

É interessante que uma situação semelhante possa surgir para uma série de pessoas comuns vírus infecciosos. A conhecida “febre” nos lábios, causada pelo vírus do herpes, muitas vezes aparece após resfriamento, frio ou superaquecimento ao sol. Mas o vírus do herpes se instala no corpo humano desde a infância e permanece nele a maior parte do tempo em estado dormente, até a morte, por muitas décadas! Fatores ambientais raramente ativam o vírus e só então ele pode ser detectado clinicamente. Fatos semelhantes são conhecidos por muitos outros vírus infecciosos.

Assim, a possibilidade de ativação de vírus produtores de tumores é um fato real, e a descoberta do seu mecanismo nos deixaria muito mais perto de resolver o problema do câncer. Infelizmente, no momento existem apenas hipóteses que tentam explicar esse fenômeno, e ainda existem muito, muito poucos fatos - esse “ar de cientista”! Basta lembrar que, sob certas condições, os vírus infecciosos comuns também podem ativar um vírus tumoral.

Já dissemos que em vários tumores virais o vírus que causou o tumor não pode ser detectado. Também falamos sobre a teoria genética viral de L.A. Zilber, segundo a qual a transformação hereditária de células normais em células tumorais se deve à entrada muito íntima do ácido nucleico do vírus no aparelho hereditário da célula, e um vírus maduro é não é necessário para a reprodução subsequente de células tumorais já formadas.

Isto não foi demonstrado apenas para o papiloma e o polioma de Shoup. Nos sarcomas de Rous, por exemplo, o vírus também não é detectado após 40 dias de crescimento se forem causados ​​por pequenas doses do vírus, embora os tumores continuem a crescer. Mesmo um vírus como o vírus Bittner, que é constantemente encontrado nos tumores que causa, pode desaparecer deles, e o tumor não perderá sua malignidade mesmo depois de muitas novas propagações. Mas se a malignidade de uma célula persistir após a perda de seu vírus maduro, então, de acordo com o conceito genético-viral de L.A. Zilber, o ácido nucleico do vírus ou seus fragmentos devem permanecer na célula, porque são eles, e não o vírus maduro, que causa malignidade. Este ácido nucleico do vírus (ou seus fragmentos) ou, como se costuma dizer, informação genética adicional, tem um nome diferente: alguns o chamam de vírus incompleto, outros o chamam de pró-vírus, etc.

No entanto, se esta informação genética adicional pudesse ser eliminada do aparelho hereditário da célula, então, de acordo com a lógica do conceito genético-viral de L.A. Zilber, tal célula tumoral se tornaria normal. Ou seja, teríamos em mãos aquilo com que a humanidade sonha há séculos sem sucesso – um método de tratamento do câncer. Isto é por um lado.

Por outro lado, se no processo de transformação de uma célula tumoral em normal com a perda de informação genética adicional (ou provírus tumoral), um vírus incompleto fosse reconstruído em um completo, então isso nos permitiria julgar a causa do tumor. Preciso dizer o quão importante isso é?

Infelizmente, a ciência atualmente não possui métodos para resolver esse problema. Mas será que a informação genética adicional do vírus, ligada à substância hereditária da célula e intimamente ligada a ela, confere novas propriedades (exceto malignas) a tal célula?

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1. Propriedade do tumor

Um tumor (outros nomes: neoplasia, neoplasia, blastoma) é uma formação patológica que se desenvolve de forma independente em órgãos e tecidos, caracterizada por crescimento autônomo, polimorfismo e atipia celular.

Um tumor é uma formação patológica que se desenvolve de forma independente em órgãos e tecidos, caracterizada por crescimento independente, diversidade e incomum de células.

Um tumor no intestino (as dobras são visíveis) pode parecer uma úlcera (mostrada pelas setas).

Propriedades dos tumores (3):

1. Autonomia (independência do corpo): um tumor ocorre quando 1 ou mais células fogem do controle do corpo e começam a se dividir rapidamente. Ao mesmo tempo, nem o sistema nervoso, nem o endócrino (glândulas endócrinas), nem o sistema imunológico (leucócitos) conseguem lidar com eles.

O processo em que as células deixam o controle do corpo é chamado de “transformação tumoral”.

2. polimorfismo (diversidade) de células: a estrutura tumoral pode conter células de estrutura heterogênea.

3. atipia (incomum) das células: as células tumorais diferem em aparência das células do tecido em que o tumor se desenvolveu. Se um tumor cresce rapidamente, ele consiste principalmente de células não especializadas (às vezes, com um crescimento muito rápido, é até impossível determinar o tecido de origem do crescimento do tumor). Se for lentamente, suas células se tornam semelhantes às normais e podem desempenhar algumas de suas funções.

2. Teorias de ocorrência de tumores

É bem sabido: quanto mais teorias são inventadas, menos clareza há em qualquer coisa. As teorias descritas abaixo explicam apenas os estágios individuais da formação do tumor, mas não fornecem um esquema holístico para sua ocorrência (oncogênese). Aqui apresento as teorias mais compreensíveis:

· teoria da irritação: traumas frequentes nos tecidos aceleram os processos de divisão celular (as células são forçadas a dividir-se para que a ferida cicatrize) e podem causar o crescimento do tumor. Sabe-se que as toupeiras, que muitas vezes são submetidas ao atrito das roupas, aos danos do barbear, etc., podem eventualmente se transformar em tumores malignos (cientificamente, tornam-se malignos; do inglês maligno - mau, cruel).

· teoria viral: os vírus invadem as células, perturbam a regulação da divisão celular, o que pode resultar na transformação do tumor. Esses vírus são chamados de oncovírus: vírus da leucemia de células T (leva à leucemia), vírus Epstein-Barr (causa linfoma de Burkitt), papilomavírus, etc.

Linfoma de Burkitt causado pelo vírus Epstein-Barr.

O linfoma é um tumor local do tecido linfóide. O tecido linfóide é um tipo de tecido hematopoiético. Compare com a leucemia, que se origina em qualquer tecido hematopoiético, mas não tem uma localização clara (se desenvolve no sangue).

· teoria da mutação: os carcinógenos (ou seja, os fatores que causam câncer) levam a mutações no aparelho genético das células. As células começam a se dividir aleatoriamente. Os fatores que causam mutações celulares são chamados de mutagênicos.

· teoria imunológica: mesmo num corpo saudável, ocorrem constantemente mutações unicelulares e a sua transformação tumoral. Mas normalmente, o sistema imunológico destrói rapidamente as células “erradas”. Se o sistema imunológico estiver prejudicado, uma ou mais células tumorais não serão destruídas e se tornarão uma fonte de desenvolvimento tumoral.

Existem outras teorias que merecem atenção, mas escreverei sobre elas separadamente em meu blog.

Visões modernas sobre a ocorrência de tumores.

Para que os tumores ocorram, o seguinte deve estar presente:

· razões internas:

1. predisposição genética

2. um certo estado do sistema imunológico.

· fatores externos (são chamados de cancerígenos, do latim câncer - câncer):

1. Carcinógenos mecânicos: trauma tecidual frequente seguido de regeneração (restauração).

2. Carcinógenos físicos: radiação ionizante (leucemia, tumores ósseos, glândula tireóide), radiação ultravioleta (câncer de pele). Os dados publicados mostram que cada queimadura solar na pele aumenta significativamente o risco de desenvolver um tumor muito maligno - o melanoma no futuro.

3. Carcinógenos químicos: exposição a produtos químicos em todo o corpo ou apenas em um local específico. O benzopireno, a benzidina, os componentes da fumaça do tabaco e muitas outras substâncias possuem propriedades oncogênicas. Exemplos: câncer de pulmão por fumar, mesotelioma pleural por trabalhar com amianto.

4. Carcinógenos biológicos: além dos vírus já mencionados, as bactérias possuem propriedades cancerígenas: por exemplo, a inflamação prolongada e a ulceração da mucosa gástrica devido à infecção por Helicobacter pylori podem resultar em malignidade.

3. Teoria da mutação

Atualmente, o conceito geralmente aceito é que o câncer é uma doença genética baseada em alterações no genoma da célula. Na grande maioria dos casos, as neoplasias malignas se desenvolvem a partir de uma única célula tumoral, ou seja, são de origem monoclonal. Com base na teoria da mutação, o câncer ocorre devido ao acúmulo de mutações em áreas específicas do DNA celular, levando à formação de proteínas defeituosas.

Principais marcos no desenvolvimento da teoria da mutação da carcinogênese:

· 1914 - O biólogo alemão Theodor Boveri sugeriu que anomalias nos cromossomos poderiam levar ao câncer.

· 1927 - Hermann Muller descobriu que a radiação ionizante causa mutações.

· 1951 - Müller propôs uma teoria segundo a qual as mutações são responsáveis ​​pela transformação maligna das células.

· 1971 - Alfred Knudson explicou as diferenças na incidência de formas hereditárias e não hereditárias de câncer de retina (retinoblastoma) pelo fato de que para ocorrer uma mutação no gene RB, ambos os seus alelos devem ser afetados, e um dos as mutações devem ser herdadas.

· no início da década de 1980, foi demonstrada a transferência de um fenótipo transformado utilizando DNA de células malignas (transformadas espontânea e quimicamente) e tumores para células normais. Na verdade, esta é a primeira evidência direta de que as marcas da transformação estão codificadas no DNA.

· 1986 - Robert Weinberg identificou pela primeira vez um gene supressor de tumor.

· 1990 - Bert Vogelstein e Eric Faron publicaram um mapa de mutações sequenciais associadas ao câncer colorretal. Uma das conquistas da medicina molecular na década de 90. forneceram evidências de que o câncer é uma doença genética multifatorial.

· 2003 – O número de genes identificados associados ao cancro ultrapassou os 100 e continua a crescer rapidamente.

Mas... E então Zilber falou sobre algo que não pôde deixar de causar um silêncio profundo e cauteloso na sala: “... É preciso insistir nos sucessos no campo do estudo da etiologia de alguns tumores malignos. compreender a necessidade de extrema contenção e profunda cautela nesta questão complexa e importante. No entanto, é impossível ignorar os trabalhos mais recentes em...

Idade. Tais formações incluem cistos dermóides e branquiogênicos. Tumores renais malignos podem se desenvolver como resultado de malformações renais (K.A. Moskacheva), etc. O curso clínico de muitos tumores em crianças tem características próprias; por exemplo, um hemangioma, sendo benigno na sua estrutura histológica, ao mesmo tempo, no seu crescimento rápido e infiltrativo, assemelha-se...

Primeiro, entram nos gânglios linfáticos regionais, onde a sua propagação pode ser temporariamente interrompida como resultado da resposta imunitária; durante o tratamento cirúrgico, os gânglios linfáticos regionais também são removidos com o tumor, o que impede o desenvolvimento de metástases precoces. Metástases hematogênicas. Acredita-se que a entrada de células tumorais na corrente sanguínea ocorre no início do desenvolvimento de muitos...

Antígenos de tumores virais; 2) antígenos de tumores causados ​​por carcinógenos; 3) isoantígenos do tipo transplante; 4) antígenos embrionários; 5) antígenos de heteroórgãos. Nos tumores malignos indiferenciados ocorre simplificação antigênica que, assim como o aparecimento de antígenos embrionários, é reflexo da cataplasia da célula tumoral. Identificação de características típicas e atípicas...

Historicamente - conceitos:

1. R. Virchow - tumor é um excesso, resultado de excessiva irritação formativa excessiva da célula. Segundo Virchow, existem 3 tipos de irritação celular: intravital (fornecimento de nutrição), funcional, normativa

2. Conheim - conceito desontogenético de carcinogênese: rudimentos embrionários subutilizados dão origem a um tumor. Exemplo: Carcinoma espinocelular do estômago, mixoma intestinal (de tecido semelhante ao tecido do cordão umbilical).

3. Ribbert - qualquer tecido que se encontre em um ambiente incomum pode dar origem ao crescimento do tumor.

Mecanismos genéticos moleculares de transformação de células tumorais.

Conceito de mutação da carcinogênese. Uma célula normal se transforma em uma célula tumoral como resultado de mudanças estruturais no material genético, ou seja, mutações. O possível papel dos mecanismos mutacionais na carcinogênese é evidenciado pelos seguintes fatos: A mutagenicidade da esmagadora maioria (90%) dos carcinógenos conhecidos e a carcinogenicidade da maioria (em 85-87% das amostras estudadas) dos mutagênicos.

Conceito epigenômico de carcinogênese. De acordo com este conceito (Yu.M. Olenov, A.Yu. Bronovitsky, B.S. Shapot), a transformação de uma célula normal em maligna é baseada na desregulação persistente da atividade genética, e não em mudanças na estrutura do material genético . Sob a influência de carcinógenos químicos e físicos, bem como de vírus oncogênicos, ocorre uma mudança na regulação da atividade genética, que é estritamente específica para cada tecido: grupos de genes que deveriam ser reprimidos em um determinado tecido são desreprimidos e (ou) genes ativos são bloqueados. Como resultado, a célula perde em grande parte a sua especificidade inerente, torna-se insensível ou insensível às influências reguladoras de todo o organismo e torna-se incontrolável.

Conceito genético-viral de carcinogênese. Este conceito foi proposto por L.A. Zilber (1948). A transformação tumoral de uma célula ocorre como resultado da introdução de novas informações genéticas em seu material genético por vírus oncogênicos. A principal propriedade destes últimos é a capacidade de quebrar a cadeia de DNA e combinar-se com seus fragmentos, ou seja, com o genoma celular. Tendo penetrado na célula, o vírus, libertado da casca proteica, sob a influência das enzimas que contém, integra o seu DNA no aparato genético da célula. A nova informação genética introduzida pelo vírus, alterando o padrão de crescimento e o “comportamento” da célula, torna-a maligna.

Conceito moderno de oncogene. Na década de 70, surgiram fatos irrefutáveis ​​​​sobre a participação na carcinogênese de mecanismos mutacionais, epigenômicos e genéticos virais, que estão consistentemente incluídos no processo de transformação tumoral. Tornou-se um axioma que o processo de carcinogênese é multiestágio, cujo pré-requisito decisivo é a expressão desregulada de um gene transformador - um oncogene, pré-existente no genoma. Os oncogenes foram descobertos pela primeira vez através de transfecção (“transferência de genes”) em vírus que causam tumores em animais. Então usando este método Verificou-se que no corpo de animais e humanos existem oncogenes potenciais - proto-oncogenes, cuja expressão provoca a transformação de uma célula normal em célula tumoral. De acordo com o conceito moderno de oncogene, os alvos das alterações que levam ao início do crescimento tumoral são os proto-oncogenes, ou oncogenes potenciais que existem no genoma das células normais e fornecem condições para o funcionamento normal do organismo. Durante o período embrionário, proporcionam condições para a reprodução celular intensiva e o desenvolvimento normal do corpo. No período pós-embrionário, sua atividade funcional diminui significativamente - a maioria deles se encontra em estado reprimido e o restante proporciona apenas renovação celular periódica.

Produtos da atividade oncogênica- as oncoproteínas também são sintetizadas em pequenas quantidades nas células normais, funcionando nelas como reguladores da sensibilidade dos seus receptores aos fatores de crescimento ou como sinergistas destes últimos. Muitas oncoproteínas são homólogas ou relacionadas a fatores de crescimento: derivadas de plaquetas (TGF), epidérmicas (EGF), semelhantes à insulina, etc. Estando sob o controle dos mecanismos reguladores de todo o organismo, o fator de crescimento, agindo de forma intermitente, garante a regeneração processos. Uma vez fora de controle, “funciona” permanentemente, causando proliferação descontrolada e preparando o terreno para o processo de malignidade (a teoria do “laço de auto-aperto”). Assim, a adição de TGF a uma cultura de células normais que possuem os receptores correspondentes pode causar alterações fenotípicas reversíveis semelhantes à transformação: células redondas transformam-se em células fusiformes e crescem em multicamadas. A maioria das oncoproteínas pertence a proteínas quinases. Sabe-se que os receptores do fator de crescimento em sua face interna, imersos no citoplasma, carregam a parte catalítica da proteína quinase ou guanilato ciclase.

Mecanismos de ação oncogenes e seus produtos - oncoproteínas.

As oncoproteínas podem imitar a ação dos fatores de crescimento, influenciando as células que as sintetizam ao longo de uma via autócrina (síndrome da alça de auto-aperto).

As oncoproteínas podem modificar os receptores do fator de crescimento, imitando a situação típica da interação do receptor com o fator de crescimento correspondente, sem sua ação.

Antioncogenes e seu papel na tumorigênese

O genoma celular também contém uma segunda classe de genes produtores de tumores - genes supressores (antioncogenes). Ao contrário dos oncogenes, eles controlam a síntese não de estimulantes de crescimento, mas de inibidores de crescimento (suprimem a atividade do oncogene e, consequentemente, a reprodução celular; estimulam sua diferenciação). Um desequilíbrio nos processos de síntese de estimulantes e inibidores de crescimento está na base da transformação de uma célula em célula tumoral.

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   Resistência anti-blastoma do corpo - mecanismos anticancerígenos, antimutantes e anticelulares. A síndrome paraneoplásica como exemplo de interação entre um tumor e um organismo. Princípios de prevenção e tratamento de tumores. Mecanismos de resistência tumoral aos efeitos terapêuticos.