Iedzimtas hiperholesterinēmijas ārstēšana. Ģenētiskās slimības

Pacientiem ar hiperholesterinēmiju bieži attīstās ksantomas - ādas jaunveidojumi no izmainītām šūnām, kas ir sablīvēti mezgliņi, kuru iekšpusē ir lipīdu ieslēgumi. Ksantomas pavada visu veidu hiperholesterinēmiju, kas ir viena no lipīdu metabolisma traucējumu izpausmēm. Viņu attīstību nepavada nekādas subjektīvas sajūtas, turklāt viņiem ir nosliece uz spontānu regresiju.

Avots: estet-portal.com

Ksantomas ir sadalītas vairākos veidos:

• eruptīvs- mazas papulas dzeltena krāsa, lokalizēts galvenokārt uz augšstilbiem un sēžamvietām;
• tuberoze– ir lielu plankumu vai audzēju izskats, kas, kā likums, atrodas sēžamvietā, ceļgalos, elkoņos, pirkstu aizmugurē, sejā un galvas ādā. Jaunajiem augiem var būt purpursarkana vai brūna nokrāsa, sarkanīga vai ciāniska apmale;
• cīpslu- lokalizēts galvenokārt pirkstu ekstensoru cīpslu un Ahileja cīpslu rajonā;
• plakans– visbiežāk atrodamas ādas krokās, īpaši plaukstās;
• ksanthelasma– plakanās plakstiņu ksantomas, kas ir dzeltenas plankumi, kas izvirzīti virs ādas. Biežāk sastopamas sievietēm, tās nav pakļautas spontānai izšķirtspējai.

Vēl viena hiperholesterinēmijas izpausme ir holesterīna nogulsnes gar acs radzenes perifēriju (radzenes lipoīda arka), kas izskatās kā balta vai pelēcīgi balta apmale. Biežāk tiek novērota radzenes lipoīda arka smēķējošie cilvēki un tas ir praktiski neatgriezenisks. Tās klātbūtne norāda uz paaugstinātu koronārās sirds slimības attīstības risku.

Ģimenes hiperholesterinēmijas homozigotajā formā tiek novērots ievērojams holesterīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kas izpaužas ar radzenes ksantomas un lipoīdu arkas veidošanos jau bērnība. Pubertātes laikā šādiem pacientiem bieži attīstās aortas mutes ateromatozi bojājumi un sirds koronāro artēriju stenoze, attīstoties klīniskām izpausmēm. koronārā slimība sirdis. Šajā gadījumā nevar izslēgt akūtu koronāro mazspēju, kas var izraisīt nāvi.

Ģimenes hiperholesterinēmijas heterozigotā forma, kā likums, ilgu laiku paliek neatklāta, izpaužas kā sirds un asinsvadu mazspēja pieaugušā vecumā. Turklāt sievietēm pirmās patoloģijas pazīmes attīstās vidēji 10 gadus agrāk nekā vīriešiem.

Hiperholesterinēmija var izraisīt aterosklerozes attīstību. Savukārt tas izraisa asinsvadu bojājumus, kam var būt dažādas izpausmes.

Holesterīna līmeņa paaugstināšanās asinīs provocē aterosklerozes attīstību, kas, savukārt, izpaužas asinsvadu patoloģija(galvenokārt aterosklerozes bojājumi asinsvadi apakšējās ekstremitātes, bet ir iespējami arī smadzeņu, koronāro asinsvadu u.c. bojājumi).

Diagnostika

Galvenā hiperholesterinēmijas noteikšanas metode ir bioķīmiskā analīze asinis. Tajā pašā laikā papildus lipīdu profilam tiek noteikts kopējā proteīna, glikozes, urīnskābes, kreatinīna uc saturs.Lai identificētu pavadošās patoloģijas, tiek nozīmēta vispārēja asins un urīna analīze, imunoloģiskā diagnostika, identificēt iespējamais iemesls hiperholesterinēmija, tiek veikta ģenētiskā analīze. Lai izslēgtu hipotireozi, tiek veikts vairogdziedzera hormonu (vairogdziedzera stimulējošā hormona, tiroksīna) līmeņa pētījums asinīs.

Objektīvas izmeklēšanas laikā uzmanība tiek pievērsta holesterīna nogulsnēm (ksantomas, ksanthelasmas, radzenes lipoīda arka u.c.). Arteriālais spiediens bieži palielinās pacientiem ar hiperholesterinēmiju.

Lai diagnosticētu asinsvadu izmaiņas, viņi izmanto instrumentālā diagnostika– angiogrāfija, magnētiskās rezonanses angiogrāfija, doplerogrāfija u.c.

Holesterīna līmeņa paaugstināšanās asinīs provocē aterosklerozes attīstību, kas, savukārt, izpaužas asinsvadu patoloģijā.

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Hiperholesterinēmijas zāļu terapija sastāv no statīnu, sekvestrantu izrakstīšanas žultsskābes, fibrāti, holesterīna uzsūkšanās inhibitori zarnās, taukskābes. Ja tiek konstatēta vienlaicīga arteriālā hipertensija, tiek lietotas zāles, kas normalizē asinsspiedienu.

Lipīdu metabolisma korekcijas laikā ksantomas parasti regresē. Ja tas nenotiek, tie tiek noņemti ķirurģiski vai ar kriodestrikciju, lāzeru vai elektrisko koagulāciju.

Homozigotiem pacientiem ar ģimenes hiperholesterinēmiju zāļu terapija parasti ir neefektīva. Šādā situācijā viņi izmanto plazmaferēzi ar divu nedēļu intervālu starp procedūrām. Smagos gadījumos nepieciešama aknu transplantācija.

Svarīga tauku vielmaiņas normalizēšanas sastāvdaļa ir liekā ķermeņa masas korekcija un dzīvesveida uzlabošana: pareiza atpūta, atbilstoša fiziskā aktivitāte, smēķēšanas atmešana, diētas ievērošana.

Diēta hiperholesterinēmijas ārstēšanai

Hiperholesterinēmijas diētas pamatprincipi:

• samazināt tauku daudzumu uzturā;
• pārtikas produktu ar augstu holesterīna līmeni samazināšana vai pilnīga izslēgšana;
• ierobežot piesātinātās taukskābes;
• polinepiesātināto taukskābju īpatsvara palielināšana;
• patērē lielu daudzumu augu šķiedrvielu un komplekso ogļhidrātu;
• dzīvnieku tauku aizstāšana ar augu taukiem;
• ierobežojot galda sāls patēriņu līdz 3-4 gramiem dienā.

Uzturā ieteicams iekļaut balto mājputnu gaļu, teļa gaļu, liellopu gaļu, jēra gaļu, zivis. Izvēlieties liesu gaļu (vēlams fileju un fileju) un noņemiet ādu un taukus. Turklāt uzturā jāiekļauj raudzēti piena produkti, pilngraudu maize, graudaugi, dārzeņi un augļi. Olas var ēst, bet to daudzums ir ierobežots līdz četrām nedēļā.

No uztura tiek izslēgta trekna gaļa, desas, subprodukti (smadzenes, aknas, nieres), siers, sviests, kafija.

Ēdienu gatavo, izmantojot saudzīgas metodes, kas samazina tauku saturu gatavajos ēdienos: vārot, sautējot, cepot, tvaicējot. Ja nav kontrindikāciju (piemēram, zarnu slimības), uzturā jāpalielina svaigu dārzeņu, augļu un ogu saturs.

Svarīga tauku vielmaiņas normalizēšanas sastāvdaļa ir liekā ķermeņa svara korekcija un dzīvesveida uzlabošana.

Profilakse

Lai novērstu tauku un cita veida vielmaiņas traucējumu attīstību, ieteicams:

• uzturēt normālu ķermeņa svaru;
• slikto ieradumu noraidīšana;
• pietiekama fiziskā aktivitāte;
• izvairoties no garīgā stresa.

Sekas un komplikācijas

Hiperholesterinēmija var izraisīt aterosklerozes attīstību. Savukārt tas izraisa asinsvadu bojājumus, kam var būt dažādas izpausmes.

Normālas asinsrites pārkāpums apakšējās ekstremitātēs veicina trofisko čūlu veidošanos, kas smagos gadījumos var izraisīt audu nekrozi un nepieciešamību pēc ekstremitāšu amputācijas.

Kad ir bojātas miega artērijas, tiek traucēta smadzeņu asinsrite, kas izpaužas ar smadzenīšu disfunkciju, atmiņas traucējumiem un var izraisīt insultu.

Kad aterosklerozes plāksnes nogulsnējas uz aortas sienas, tā kļūst plānāka un zaudē savu elastību. Uz šī fona pastāvīga asins plūsma noved pie aortas sienas stiepšanās, kā rezultātā rodas paplašināšanās (aneirisma) ir augsts plīsuma risks, kam seko masīvas iekšējas asiņošanas attīstība un iespējama nāve.

Video no YouTube par raksta tēmu:

Cilvēkiem ar koronāro artēriju slimību (KSS) agrīnā dzīves posmā var būt iedzimtas holesterīna problēmas, īpaši, ja šķiet, ka viņu ģimenē ir priekšlaicīga sirds slimība. Visizplatītākā ģenētiskā slimība, kas ietekmē holesterīna līmeni, ir ģimenes hiperholesterinēmija.

Ģimenes hiperholesterinēmija(FH) ir ģenētisks sindroms, kurā ZBL (zema blīvuma lipoproteīnu) holesterīna līmenis palielinās no dzimšanas.

Cilvēkiem ar FH ir augsts risks priekšlaicīgi attīstīties tādām slimībām kā sirds slimība un perifēro artēriju slimība (PAD). Patiesībā daudziem cilvēkiem, kuri cieš ļoti agrā vecumā, rodas šis stāvoklis.

Par laimi, agresīva ārstēšana holesterīna līmeņa pazemināšanai var ievērojami samazināt sirds slimību attīstības risku. Šī iemesla dēļ ir svarīgi pēc iespējas agrāk diagnosticēt ģimenes hiperholesterinēmiju un nodrošināt, ka jebkuras personas ar šo slimību ģimenes locekļiem tiek veikta arī asins lipīdu pārbaude (lipidogramma).

Ģimenes hiperholesterinēmijas simptomi

Daudziem cilvēkiem ar ģimenes hiperholesterinēmiju vispār nav simptomu, līdz viņiem attīstās atklāta koronārā sirds slimība (kas bieži izraisa vai vēl sliktāk), insults vai perifēro artēriju slimība (kas bieži izraisa smagus kāju krampjus, kad fiziskā aktivitāte).

SGHS var izraisīt raksturīgu tauku nogulšņu parādīšanās ap elkoņiem, ceļgaliem, gar cīpslām un ap acu radzeni. Šie ķermeņa tauki tiek saukti ksantomas . Holesterīna nogulsnes uz plakstiņiem sauc ksanthelasmas , ir arī izplatīti. Ikreiz, kad pacientam attīstās vai ksanthelasmas, kvalificētam ārstam nekavējoties jāapzinās FH diagnoze.

Ģimenes hiperholesterinēmijas cēloņi

Ģimenes hiperholesterinēmiju var izraisīt vairāki dažādi ģenētiski defekti, no kuriem lielākā daļa ietekmē ZBL holesterīna receptorus. Ja ZBL receptori nedarbojas normāli, ZBL holesterīns netiek efektīvi izvadīts no asinsrites. Līdz ar to zema blīvuma lipoproteīni uzkrājas asinīs. Šis pārmērīgais ZBL holesterīna līmenis ievērojami paātrina aterosklerozi un sirds un asinsvadu slimības.

Ģenētiskās anomālijas, kas izraisa FH, var tikt mantotas no tēva, mātes vai abiem vecākiem. Viņi saka, ka cilvēki, kuri mantojuši anomāliju no abiem vecākiem homozigota par ģimenes hiperholesterinēmiju. Cilvēkiem ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju ļoti jaunā vecumā bieži attīstās smagas sirds un asinsvadu slimības. Tas skar vienu no 250 000 cilvēku.

Tiek ņemti vērā cilvēki, kuri manto neparasto gēnu tikai no viena vecāka heterozigota par ģimenes hiperholesterinēmiju. Šī ir mazāk smaga slimības forma, tomēr tā būtiski palielina sirds un asinsvadu slimību risku. Apmēram vienam no 500 cilvēkiem ir heterozigota ģimenes hiperholesterinēmija.

Tas tiešām ir daudz cilvēku.

Ir identificētas vairāk nekā 1000 dažādas mutācijas, kas ietekmē zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) receptoru gēnu, un katra no tām nedaudz atšķirīgā veidā ietekmē ZBL receptorus. Šī iemesla dēļ ne visi SGHS ir vienādi. Smagums var ievērojami atšķirties atkarībā no konkrētā cilvēka ģenētiskās mutācijas veida.

Pirms statīnu parādīšanās priekšlaicīgu sirds un asinsvadu slimību biežums bija ļoti augsts cilvēkiem ar ģimenes hiperholesterinēmiju un viņu radiniekiem. Lielā pētījumā, kas tika veikts 1970. gados (pirms statīnu lietošanas), 52 procentiem vīriešu dzimuma radinieku ar FH bija sirds slimība līdz 60 gadu vecumam (salīdzinājumā ar paredzamo risku 13 procenti), tāpat kā 32 procentiem sieviešu, kurām bija sirds. līdz 60 gadu vecumam (pret paredzamo risku 9%). Šis pētījums atklāja šī stāvokļa ģimenes raksturu.

Diagnostika

Ārsti veic ģimenes hiperholesterinēmijas diagnozi, mērot lipīdu līmeni asinīs, ņemot vērā ģimenes vēsturi un fizisko izmeklēšanu.

Asins analīzes cilvēkiem ar FH uzrāda augstu kopējā holesterīna līmeni un augstu ZBL holesterīna līmeni. Kopējais holesterīna līmenis šajā stāvoklī bieži pārsniedz 300 mg / dl pieaugušajiem un vairāk nekā 250 mg / l bērniem. Parasti ZBL holesterīna līmenis ir lielāks par 200 mg/dl pieaugušajiem un lielāks par 170 mg/dl bērniem. Cilvēkiem ar šo stāvokli triglicerīdu līmenis parasti nav īpaši paaugstināts.

Ikvienam ar ģimenes hiperholesterinēmiju var būt radinieki, kuriem arī ir šī slimība. Tādējādi agrīnas sirds un asinsvadu slimības ģimenes anamnēze var būt iemesls, lai ārsts varētu aizdomas par šo diagnozi.

Ksantomu vai ksanthelasmu klātbūtnei arī jābrīdina ārsts par šīs diagnozes iespējamību.

Paredzamā diagnoze SGHS var piegādāt, ja ZBL holesterīna līmenis ir ļoti augsts, triglicerīdu līmenis ir normāls, un ģimenes vēsture ir saderīga. Ja ir arī ksantomas vai ksanthelasmas, FH diagnozi var uzskatīt par diezgan precīzu. Ģenētiskā pārbaude var būt noderīga (bet parasti nav nepieciešama) diagnozes noteikšanā un var būt ļoti noderīga ģenētiskās konsultācijas nolūkos.

Sirds un asinsvadu slimības, ko izraisa FH, sākas bērnībā. Tādēļ bērniem ģimenēs ar šo traucējumu, sākot no 8 gadu vecuma, regulāri jāpārbauda augsts zema blīvuma lipoproteīnu līmenis.

Ja viņiem ir paaugstināts holesterīna līmenis, stingri ieteicama statīnu terapija.

Ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšana

Spēcīgu “otrās paaudzes” statīnu zāļu izstrāde ir mainījusi ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanu. Pirms šo spēcīgo zāļu parādīšanās šo traucējumu ārstēšanai bija nepieciešams lietot vairākas zāles, tostarp mazāk spēcīgas "pirmās paaudzes" statīnu zāles.

Lai gan šī pieeja ar vairākiem zāles samazina sirds un asinsvadu slimību risku pacientiem, ārstēšana var būt grūti panesama un noteikti grūti ārstējama.

Ar attīstību jaudīgāku otrās paaudzes statīni- Atorvastatīns, Rosuvastatīns (Crestor) vai Simvastatīns - ir mainījusies pieeja ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanai. Pašlaik ārstēšana sākas ar vienu otrās paaudzes statīnu lielu devu. Šīs zāles parasti izraisa ievērojamu ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanos un var izraisīt arī faktisku aterosklerozes plankumu samazināšanos.

Ja, lietojot lielas statīnu devas, holesterīna līmenis pietiekami nesamazinās, jāpievieno otras zāles. Daži eksperti iesaka lietot Ezetimibu kā otrās līnijas zāles, savukārt citi iesaka lietot spēcīgus PCSK9 inhibitori.

Tā kā ZBL holesterīna līmeņa pazemināšana ir tik svarīga cilvēkiem ar FH, ja ar statīnu vien nepietiek, pacienti jānosūta pie lipīdu speciālista.

FH homozigotās formas ārstēšana.

Cilvēkiem, kas dzimuši ar homozigotu (smagu) ģimenes hiperholesterinēmiju, kardiovaskulārais risks tik augstu, ka uzreiz pēc slimības noteikšanas ieteicama ļoti agresīva terapija lipīdu speciālista vadībā. Tā kā šiem pacientiem pēkšņs un ārkārtējs zema blīvuma lipoproteīnu līmenis palielinās, pašlaik ir ieteicams uzsākt terapiju gan ar lielas devas statīnu, gan ar PCSK9 inhibitoru.

Tomēr pat ar tik agresīvu narkotiku ārstēšanu holesterīna līmenis saglabājas augsts. Šādos gadījumos tas var būt nepieciešams aferēzes ārstēšana holesterīna līmeņa pazemināšanai.

Ģimenes etioloģija un sastopamība. Ģimenes hiperholesterinēmija (MIM #143890) ir autosomāli dominējošs holesterīna un lipīdu metabolisma traucējums, ko izraisa LDLR gēna mutācijas. Ģimenes hiperholesterinēmija ir sastopama visās rasēs, un lielākajā daļā kaukāziešu populāciju tās izplatība ir 1 no 500. Tas ir nedaudz mazāk par 5% no visiem pacientiem ar hiperholesterinēmiju.

Ģimenes hiperholesterinēmijas patoģenēze

Receptors ZBL, transmembrānas glikoproteīns, kas galvenokārt tiek ekspresēts aknās un virsnieru garozā, spēlē galveno lomu holesterīna homeostāzē. Tas saista apolipoproteīnu B-100, vienīgo ZBL proteīnu, un ApoE, VLDL proteīnu, vidēja blīvuma lipoproteīnus, hilomikronu paliekas un dažus ABL. Aknu ZBL receptori endocitozes ceļā no asinsrites aizņem aptuveni 50% vidēja blīvuma lipoproteīnu un 66-80% zema blīvuma lipoproteīnu; atlikušo daļu aizņem slikti saprotams ceļš, kas nav atkarīgs no ZBL receptoriem.

Mutācijas, kas saistīti ar ģimenes hiperholesterinēmiju, tiek novēroti LDLR gēnā; 2 līdz 10% šādu mutāciju ir lielas ievietošanas, dzēšanas vai pārkārtošanās, ko izraisa rekombinācija starp Alu atkārtojumiem LDLR gēnā. Dažas mutācijas ir dominējošas. Lielākā daļa mutāciju ir diezgan retas, lai gan dažām populācijām, piemēram, libāniešiem, franču kanādiešiem, Dienvidāfrikas indiāņiem, Dienvidāfrikas aškenazi ebrejiem un afrikāneriem (holandiešu izcelsmes dienvidāfrikāņiem) ir kopīgas mutācijas un liela slimības izplatība dibinātāja efekta dēļ.

Homozigotas vai heterozigotas mutācijas LDLR gēnā samazina ZBL un vidēja blīvuma lipoproteīnu endocitozes efektivitāti un izraisa plazmas ZBL uzkrāšanos, palielinot to sintēzi no vidēja blīvuma lipoproteīniem un samazinot uzsūkšanos aknās. Augsts ZBL līmenis plazmā izraisa aterosklerozi, palielinot ZBL uzņemšanu, izmantojot no receptoriem neatkarīgus ceļus, piemēram, oksidētā ZBL endocitozi, ko veic makrofāgi un histiocīti.

Monocīti, iekļūstot caur artēriju intimu un uztverot ZBL, veido putu šūnas un atbrīvo citokīnus, kas izraisa artēriju sienas gludo muskuļu šūnu proliferāciju. Sākotnēji gludās muskulatūras šūnas ražo pietiekami daudz kolagēna un matricas proteīna, lai izveidotu šķiedru vāciņu virs putuplasta šūnām; bet, putu šūnām turpinot endocitozēt oksidēto ZBL, tās galu galā izlaužas caur vāciņu artērijas lūmenā un ierosina trombu veidošanos. Šis asins recekļu veidošanās ir galvenais insultu un miokarda infarkta cēlonis.

Vide trešdiena, dzimums un ģenētiskais fons maina ZBL receptoru mutāciju ietekmi uz to līmeni plazmā un līdz ar to arī aterosklerozes sastopamību. Galvenais plazmas ZBL līmeņa vides modifikators ir diēta; Tunisijā lielākajai daļai ģimenes hiperholesterinēmijas heterozigotu ZBL līmenis ir “normālā” diapazonā ASV iedzīvotājiem, un viņi reti cieš no sirds un asinsvadu slimībām vai ksantomām.

Līdzīgi ķīniešu heterozigotiĢimenes hiperholesterinēmijai, kas dzīvo Ķīnā, reti ir ksantomas un kardiovaskulāras patoloģijas, savukārt ķīniešiem, heterozigotiem ģimenes hiperholesterinēmijai, dzīvo Rietumu valstis, ir klīniskās izpausmes, līdzīgi heterozigotiem Eiropas izcelsmes ģimenes hiperholesterinēmijai. Uztura holesterīns kavē ZBL receptoru sintēzi un tādējādi paaugstina ZBL līmeni plazmā; šo efektu pastiprina piesātinātās taukskābes, piemēram, palmitīnskābe (no piena produktiem), un vājina nepiesātinātās taukskābes, piemēram, oleīnskābe un linolskābe.

Tā kā līdzīga diēta nevienmērīgi paaugstina ZBL līmeni dažādiem pacientiem, ZBL vielmaiņu jāietekmē arī citi vides un ģenētiskie faktori. Dažas ģimenes ar ģimenes hiperholesterinēmiju pārnes citu dominējošo lokusu, kas samazina ZBL līmeni plazmā, kas liecina par ģenētiskā modifikatora klātbūtni.

Ģimenes hiperholesterinēmijas fenotips un attīstība

Hiperholesterinēmija, lielākā daļa agrīns simptoms ar ģimenes hiperholesterinēmiju, parasti parādās dzimšanas brīdī un paliek vienīgā klīniskais simptoms pirmajā dzīves desmitgadē heterozigotiem pacientiem; visos vecuma periodos holesterīna koncentrācija plazmā bija virs 95. procentiles vairāk nekā 95% pacientu. Otrās dzīves desmitgades beigās sāk parādīties radzenes un cīpslu ksantomu “senils” loks; līdz nāves brīdim 80% ģimenes hiperholesterinēmijas heterozigotu ir ksantomas. Gandrīz 40% pieaugušo pacientu atkārtojas neprogresējošs poliartrīts un tenosinovīts.

Tiek lēsts, ka attīstība IHD heterozigotu vidū ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā ir atkarīgs no vecuma un dzimuma. Visbiežāk, ja to neārstē, holesterīna koncentrācija pārsniedz 300 mg/dl.

Ģimenes hiperholesterinēmijas homozigota forma izpaužas kā cīpslu ksantomas un radzenes loki jau pirmajā dzīves desmitgadē. Bez enerģiskas ārstēšanas homozigota ģimenes hiperholesterinēmija parasti ir letāla līdz 30 gadu vecumam. Bez ārstēšanas holesterīna koncentrācija svārstās no 600 līdz 1000 mg/dl.

Ģimenes hiperholesterinēmijas izpausmju pazīmes:
Sākuma vecums: heterozigotiem - jaunība vai vidējais vecums; homozigotiem - bērnība
Hiperholesterinēmija
Ateroskleroze
Ksantomas
Senils loks

Ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšana

Paaugstināts holesterīna līmenis ZBL asins plazma un hiperholesterinēmijas, ksantomas vai agrīnas sirds išēmiskās slimības ģimenes anamnēze liecina par ģimenes hiperholesterinēmijas diagnozi. Tomēr diagnozes apstiprināšana ir sarežģīta, jo ir jānosaka ZBL receptoru funkcija ādas fibroblastos vai ZBL gēna mutācijas. Lielākajā daļā populāciju liels skaits LDLR gēna mutācijas apgrūtina tiešo DNS analīzi, ja vien nav aizdomas par īpašu mutāciju.

Tomēr trūkums DNS apstiprinājums netraucē pacientu ar ģimenes hiperholesterinēmiju aprūpi, jo galīgā molekulārā diagnoze nesniedz prognostisku vai terapeitisku informāciju, galvenokārt atkarībā no ģimenes anamnēzes un holesterīna līmeņa plazmā.

Vienalga, ģimene neatkarīgi no tā, vai tā ir hiperholesterinēmija vai nav, visi pacienti ar paaugstināts līmenis ZBL holesterīna līmenim nepieciešami enerģiski pasākumi, lai normalizētu koncentrāciju, lai samazinātu koronāro artēriju slimības risku. Rūpīga holesterīna līmeņa normalizēšana var novērst un novērst aterosklerozes attīstību. Heterozigotiem ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā stingri jāievēro diēta ar augstu ogļhidrātu saturu, strauji samazinot tauku uzņemšanu, kas parasti izraisa ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanos par 10-20%.

Jo tādi samazināt parasti ir nepietiekama, pacientiem tiek nozīmēta arī ārstēšana ar vienu no trīs zāļu grupām (vai to kombināciju): žultsskābes sekvestrantiem, statīniem (3-hidroksi-3-metilglutaril CoA reduktāzes inhibitoriem) un nikotīnskābi. Pašreizējie ieteikumi — sākums zāļu terapija 10 gadu vecumā pacientiem ar ZBL holesterīna koncentrāciju virs 190 mg/dL un negatīvu ģimenes anamnēzē agrīnu CAD, un pacientiem ar ZBL holesterīna koncentrāciju virs 160 mg/dl ar pozitīvu ģimenes anamnēzi.

Homozigotos ģimenes hiperholesterinēmija Izmantojot plazmasferēzi, holesterīna līmeni plazmā var samazināt līdz pat 70%. Plazmaferēzes terapeitiskā efektivitāte palielinās, ja to veic uz intensīvas terapijas ar statīniem un nikotīnskābi fona. Retos gadījumos tiek veikta aknu transplantācija.

Ģimenes hiperholesterinēmijas pārmantošanas risks

Tā kā tā ir autosomāli dominējoša slimība, katram slimā vecāka bērnam ir 50% iespēja mantot ZBL gēna mutantu alēli. Bez ārstēšanas heterozigotiem ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā ir 100% risks saslimt ar KSS vīriešiem līdz 70 gadu vecumam un 75% risks sievietēm. Pastāvīga ārstēšana ievērojami samazina šo risku, normalizējot holesterīna koncentrāciju plazmā.

Ģimenes hiperholesterinēmijas piemērs. Iepriekš veselais 45 gadus vecais franču kanādietis L.L. cieta no miokarda infarkta. Viņam bija neliela ksantoma labajā Ahileja cīpslā. Viņa brālim arī bija CAD; viņa māte, mātes vecmāmiņa un divi onkuļi no mātes puses nomira no koronāro artēriju slimības komplikācijām. Papildus ģimenes vēsturei un dzimumam koronāro artēriju slimības un aterosklerozes riska faktori L.L. ietvēra paaugstinātu ZBL līmeni, vieglu aptaukošanos, fizisku neaktivitāti un smēķēšanu. Pamatojoties uz ģimenes vēsturi, bija aizdomas par autosomāli dominējošu hiperholesterinēmijas formu.

Mūsdienās patoloģijas, kas saistītas ar lipīdu metabolisma traucējumiem, kļūst arvien izplatītākas. Visi no tiem galu galā izraisa sirds slimību un asinsvadu problēmu attīstību. Daži no tiem ir iegūti, un daži ir ģenētiski un ir iedzimti. Ģimenes hiperholesterinēmija tiek uzskatīta par vienu no ģenētiska rakstura slimībām.

Ģimenes hiperholesterinēmija ir iedzimta slimība, kas rodas gēnu mutāciju rezultātā, kas kodē noteiktas lipīdu metabolisma daļas. Visu rasu un tautu pārstāvji ir uzņēmīgi pret šo patoloģiju. Saskaņā ar starptautiskā klasifikācija slimībām, ģimenes hiperholesterinēmijai tika piešķirts kods E78. Slimība ir daļa no slimību grupas, ko vieno holesterīna koncentrācijas palielināšanās asinīs.

Pie 500 veseliem cilvēkiem Ir 1 persona, kas cieš no ģimenes hiperholesterinēmijas.

Pacientiem ar iedzimtu hiperholesterinēmiju pastāvīgi palielinās holesterīna koncentrācija asinīs, īpaši tā “sliktā” frakcija – zema blīvuma lipoproteīni. Gluži pretēji, ir mazāk "labā" holesterīna molekulu. Parasti ZBL daļiņas uzņem aknu šūnas un izmanto, un ABL daļiņas tiek sintezētas, lai tās aizstātu. Ar gēnu mutācijām, kas raksturīgas hiperholesterinēmijas ģimenes formai, “slikto” lipīdu molekulu dabiskās izmantošanas mehānismā un “lietderīgās” frakcijas veidošanā notiek patoloģiskas izmaiņas.

Šī dabiskā līdzsvara pārkāpums laika gaitā izraisa asinsvadu gultnes patoloģijas attīstību - aterosklerozi. Paaugstināts nevēlamo lipīdu līmenis ir saistīts ar augstu sirds un asinsvadu negadījumu risku.

Iedzimtu lipīdu metabolisma traucējumu simptomi

Jau ilgu laiku pirmais un vienīgais iedzimtās hiperholesterinēmijas simptoms ir paaugstināta holesterīna koncentrācija serumā, ko var novērot jau no cilvēka dzimšanas brīža. Ja slimība ir heterozigota ģimenes hiperholesterinēmijas forma, tās galvenās izpausmes kļūst redzamas jau pieaugušā vecumā. Tie ietver:

• ksanthelasma - tauku molekulu uzkrāšanās zem ādas ap acīm;
• ksantomas - tauku nogulsnēšanās zemādas slānī, kas izplatās uz visām ķermeņa zonām līdz pat Ahileja cīpslām;
• taukains loks – ap acs radzeni tiek novēroti lokveida lipīdu uzkrāšanās

Sasniedzot pilngadību, abu dzimumu pārstāvjiem attīstās koronārā sirds slimība, kas izpaužas ar nepietiekamu asins piegādi miokardam. Uz šī fona samazinās sirds muskuļa skābekļa patēriņš, un tā sūknēšanas funkcija cieš. Tas noved pie hroniskas sirds mazspējas attīstības. Viņa simptomi ir: elpas trūkums fiziskas slodzes laikā un pat miera stāvoklī, sejas, lejasdaļas pietūkums, augšējās ekstremitātes, nasolabiālās zonas un distālo roku un kāju cianoze.

Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija

Homozigotā forma tiek mantota kā autosomāli dominējoša iezīme. Galvenās izpausmes (ksantomas, ksanthelasmas, tauku loka) kļūst skaidri redzamas agrā bērnībā (līdz 10 gadiem). Jaundzimušajiem ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmijas formu jau no pirmajām dzīves stundām tiek reģistrēts ievērojams holesterīna koncentrācijas pārsniegums serumā.

Pubertātes laikā šādiem pacientiem parādās sirds patoloģijas, kā arī lieli kuģi. Tauku molekulas aktīvi uzkrājas uz koronāro asinsvadu sieniņām, aortas izejas sadaļas. Tas viss noved pie agrīna attīstība koronārā sirds slimība, kas jauniešiem bieži izraisa miokarda infarktu. Tas bieži noved pie nāves.

Pacienti ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju jau bērnībā un pusaudža gados sūdzas par dedzinošas sāpēm sirdī, diskomfortu ejot, reiboni, sāpēm kaklā un galvā. Visi šie simptomi ir saistīti ar asinsvadu gultnes stenozi visās ķermeņa anatomiskajās zonās, ko izraisa liekā holesterīna nogulsnēšanās uz tā sieniņām.

Diagnoze un iespējamās komplikācijas

Lai veiktu pareizu diagnozi, svarīga ir savlaicīga slimības diagnostika. Sākotnējā vizītē pie pacienta ar aizdomām par ģimenes hiperholesterinēmiju ārstam ir jāapkopo pēc iespējas detalizētāka dzīves un slimības anamnēze, jāprecizē visas sūdzības un detalizēti jānoskaidro iedzimtības vēsture. Pēc sarunas seko vizuāla pārbaude, kas speciālistam ļaus noteikt redzamās slimības izpausmes.

Tālāk seko padošanās. lipīdu profili. Šī ir īpaša asins analīze, kas ļauj kvantitatīvi un kvalitatīvi novērtēt lipīdu līmeni serumā. Bērniem, kuru vecāki cieš no lipīdu vielmaiņas traucējumiem, tūlīt pēc dzimšanas ir jānoņem asinis, lai novērtētu lipīdu profilu.

Lai apstiprinātu vai atspēkotu iedzimto hiperholesterinēmijas formu, ir nepieciešami vairāki ģenētiskie testi. Lai to izdarītu, ir jāpārbauda DNS fragments, kas ir atbildīgs par tauku metabolisma daļām. Analīzei tiek ņemtas venozās asinis.

Lai novērtētu sirds un to apgādājošo asinsvadu stāvokli, viņi izmanto ehokardioskopijas metode ar Doplera mērījumiem. Tas ļauj apstiprināt vai izslēgt orgāna organiskas vai funkcionālas patoloģijas klātbūtni un novērtēt tā sūknēšanas funkciju. Dažos gadījumos tiek izmantotas angiogrāfijas, datortomogrāfijas vai magnētiskās rezonanses attēlveidošanas metodes.

Ģimenes hiperholesterinēmijas komplikāciju rašanās ir atkarīga no tā, kuru orgānu asinsvados ir notikušas vislielākās patoloģiskās izmaiņas. Starp šīs slimības mānīgākajām sekām ārsti min miokarda infarktu, išēmiskus vai hemorāģiskus insultus, hronisku nieru un sirds mazspēju, išēmiskus apakšējo ekstremitāšu bojājumus (gangrēnu) un iegūto sirds vārstuļu defektu veidošanos.

Ģimenes hiperholesterinēmija

Ģimenes hiperholesterinēmija(saīsināti kā FH) ir ģenētiska slimība, kurai raksturīgs augsts holesterīna līmenis asinīs, jo īpaši ļoti augsts zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL, tā sauktais "sliktais holesterīns") līmenis, kā arī agrīna (plkst. jaunībā) sirds un asinsvadu slimību rašanās. Daudziem pacientiem ir mutācijas ZBL receptoru gēnā, kas kodē atbilstošo ZBL receptoru proteīnu (parasti atbild par ZBL uzņemšanu no asinsrites) vai apolipoproteīna B (apo-B), kas ir ZBL daļa, kas saistās ar receptoru. process, kas nepieciešams, lai ZBL saistās ar receptoru). Mutācijas citos gēnos parādās salīdzinoši retos gadījumos. Pacientiem, kuriem ir viena ZBLPR gēna patoloģiska kopija (heterozigota FH forma), sirds un asinsvadu slimības var rasties priekšlaicīgi (bieži vecumā no 30 līdz 40 gadiem). Divu patoloģisku kopiju klātbūtne (homozigotā FH forma) var izraisīt smagas sirds un asinsvadu slimības pat bērniem.

Heterozigots FH ir izplatīts ģenētisks traucējums, kas sastopams 1:500 cilvēku no vispārējās populācijas lielākajā daļā valstu. Homozigots FH ir daudz retāk sastopams un sastopams 1:1 000 000 jaundzimušo.
Heterozigotu FH parasti ārstē ar statīniem, žultsskābes sekvestrantiem vai citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm, kas pazemina holesterīna līmeni. Parasti, pirmo reizi atklājot FH pacientiem, nepieciešama ģenētiska konsultācija. Homozigotai FH nepieciešama plaša ārstēšana, jo zāļu terapija bieži ir neefektīva un var būt nepieciešama cita ārstēšana, tostarp ZBL aferēze (ZBL izņemšana šī metode līdzīgi kā dialīzei vai plazmaferēzei) un dažos gadījumos aknu transplantācijai.

pazīmes un simptomi

Fiziskās pazīmes
Parasti augsts holesterīna līmenis, īpaši jaunā vecumā, neizraisa nekādus simptomus. Holesterīns var nogulsnēties dažādas daļasķermeņa un var būt redzami ārēji, piemēram, dzeltenīgi plankumi ap plakstiņiem (ksanthelasma), uz varavīksnenes ārējās robežas (radzenes loka) un kā kunkuļi roku, elkoņu, ceļgalu un pēdu cīpslās, īpaši Ahileja cīpslā. (ksantomas cīpsla).

Izmaiņas asinsrites sistēmā
Paātrināta holesterīna nogulsnēšanās uz artēriju sieniņām izraisa aterosklerozi, kas ir galvenais sirds un asinsvadu slimību cēlonis. Visbiežāk sastopamā FH problēma ir koronārās sirds slimības (koronāro artēriju aterosklerozes, kas piegādā sirdij asinīm) attīstība agrākā vecumā, nekā varētu sagaidīt vispārējā populācijā. Tas var izraisīt stenokardiju (saspiežot krūtīs slodzes laikā) vai sirdslēkmi. Retāk tiek ietekmētas smadzeņu artērijas, kas var izraisīt pārejošu išēmisku lēkmi (īsas vājuma epizodes vienā ķermeņa pusē vai nespēju runāt), un dažreiz išēmisks insults. Perifērs obliterējošs endarterīts (kāju artēriju bloķēšana) galvenokārt rodas cilvēkiem ar FH, kas smēķē, kas var izraisīt sāpes ikru muskuļos ejot un atpūšoties (intermitējoša klucī), kā arī problēmas, kas saistītas ar samazinātu asins piegādi kājām (piemēram, gangrēna). ).
Ja lipīdi sāk noplūst aortas vārstulī (sirds vārstulī starp kreiso kambara un aortu) vai augšupejošā aortā (tieši virs vārsta), aortas sieniņu sabiezēšana var izraisīt ejas sašaurināšanos, ko sauc par aortas stenozi. Supravalvulāra aortas stenoze (aortas sacietēšana virs aortas vārstuļa līmeņa) var rasties vairāk nekā pusei homozigotu pacientu, savukārt heterozigoti pacienti tiek ietekmēti retāk. Aortas stenozi raksturo elpas trūkums, sāpes krūtīs, īslaicīgs reibonis vai samaņas zudums, un simptomi bieži vien atgādina stenokardiju.
Aterosklerozes risks palielinās līdz ar vecumu tiem, kas smēķē, kuriem ir cukura diabēts, augsts asinsspiediens un ģimenes anamnēzē ir sirds un asinsvadu slimības.

Diagnostika

Asins lipīdu mērīšana
Holesterīna līmeni dažkārt var noteikt ikdienas medicīnisko pārbaužu laikā veselības apdrošināšanas vai nodarbinātības pārbaudēs. Ārsts var pasūtīt asins analīzi (pilnu lipidogrammu), ja tiek novērotas ārējas fiziskas pazīmes, piemēram, ksanthelasma, ksantoma, radzenes loks, attīstās sirds un asinsvadu slimības simptomi vai kādam ģimenes loceklim ir bijusi FH. Testa rezultātus, kas atbilst IIa tipa hiperlipoproteinēmijai saskaņā ar Fredriksona klasifikāciju, parasti pavada: paaugstināts kopējā holesterīna līmenis, ievērojami paaugstināts zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), normāls augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) un normāls triglicerīdu līmenis. ZBL parasti ir virs 95. procentiles, t.i. 95% veselu iedzīvotāju būs zemāks ZBL līmenis, lai gan pacientiem ar apo-B mutācijām ZBL līmenis ir zemāks par šo līmeni 25% gadījumu. Holesterīna līmenis var ievērojami palielināties
augstāks FH pacientiem ar aptaukošanos.

Mutāciju analīze
Ja tiek konstatēts izolēts augsts ZBL holesterīna līmenis un klīniskie kritēriji (dažreiz nedaudz atšķirīgi atkarībā no valsts), jāveic ģenētiskie testi ZBL receptoru mutācijām un apo-B mutācijām. Mutācijas ir 50 līdz 80% gadījumu, un tiem, kuriem nav mutāciju, bieži ir augstāks triglicerīdu līmenis, un tiem var būt arī citi augsta holesterīna cēloņi, piemēram, kombinēta hiperlipidēmija metaboliskā sindroma dēļ.

Diferenciāldiagnoze
FH ir jānošķir no ģimenes kombinētās hiperlipidēmijas un poligēnas hiperholesterinēmijas. Šajā gadījumā ģenētiskā skrīnings ļauj skaidri diferenciāldiagnoze. Lipīdu līmenis un ksantomu klātbūtne var apstiprināt diagnozi. Sitosterinēmija un cerebrotendinālā ksantomatoze ir divi reti stāvokļi, kas var izpausties arī ar priekšlaicīgu aterosklerozi un ksantomām. Pēdējais stāvoklis var izraisīt arī neiroloģiskus vai garīgās izpausmes, katarakta, caureja un skeleta anomālijas.

Ģenētika
Bieži sastopami FH ģenētiskie defekti ir LDLPR mutācijas (notiek 1:500 gadījumos atkarībā no populācijas), apo-B mutācijas (rodas 1:1000), PCSK9 gēna mutācijas, kas rodas mazāk nekā 1:2500 cilvēku, un LDLPR1. Saistīta slimība ir sitosterinēmija, kurai ir daudz kopīga ar FH un raksturīgas holesterīna uzkrāšanās pazīmes audos, ko izraisa mutācijas ABCG5 un ABCG8 gēnos.

ZBL receptoru
ZBL receptoru proteīna shematisks apraksts.
ZBL receptoru gēns atrodas 19. hromosomas īsajā rokā (19p13.1-13.3). Tas sastāv no 18 eksoniem un aptver 45 bāzes pārus, un gēnu produkta proteīns nobriedušajā formā satur 839 aminoskābes. Viena FH patoloģiska kopija (heterozigota) izraisa sirds un asinsvadu slimība vecumā virs 50 gadiem aptuveni 40% gadījumu. Divu patoloģisku kopiju (homozigotu) klātbūtne izraisa paātrinātu aterosklerozes sākšanos bērnībā, tostarp tās izraisītās komplikācijas. ZBL līmenis plazmā ir apgriezti saistīts ar ZBL receptoru (ZBL) aktivitāti. Homozigotiem LPNPR aktivitāte ir mazāka par 2%, savukārt heterozigotiem ir bojāta LPNPR apstrāde, kas svārstās no 2 līdz 25% atkarībā no mutāciju rakstura. Ir zināmas vairāk nekā 1000 dažādas mutācijas.
Saskaņā ar LDLC mutācijām ir piecas galvenās FH klases:
. I klase: ZBLPR netiek sintezēts vispār.
. II klase: ZBLPR netiek pareizi transportēts no endoplazmatiskā tīkla uz Golgi aparātu ekspresijai uz šūnas virsmas;
. III klase: LDLNR pareizi nesaista ZBL uz šūnas virsmas apolipoproteīna B100 (R3500Q) vai ZBL-R defekta dēļ;
. IV klase: ZBL, kas atrodas blakus ZBL, nav pareizi salikts ar klatrīnu pārklātos dobumos receptoru izraisītai endocitozei.
. V klase: ZBLPR neatgriežas šūnu virsmā.

Apo-B
Apo-B savā formā Apo-B100 ir galvenā lipoproteīna daivas apoliproteīna vai proteīna daļa. Tās gēns atrodas otrajā hromosomā (2p24-p23) garumā no 21,08 līdz 21,12 Mb. FH bieži ir saistīta ar R3500Q mutāciju, kas izraisa arginīna glutamīna aizstāšanu 3500. pozīcijā. Mutācija atrodas uz proteīna daļas, kas parasti asociējas ar ZBL receptoru, bet saistīšanās mutāciju rezultātā ir traucēta. Tāpat kā ZBL-H gadījumā, patoloģisku kopiju skaits nosaka hiperholesterinēmijas smagumu.

PCSK9
Mutācijas proteīna konvertāzes subtilizīna/keksīna 9. tipa (PCSK9) gēnā ir saistītas ar autosomāli dominējošo (t.i., ir nepieciešama tikai viena patoloģiska kopija) FH, kā parādīts 2003. Gēns atrodas 1. hromosomā (1p34.1-P32) un kodē 666 aminoskābju proteīnu, kas tiek ekspresēts aknās. Ir ierosināts, ka PCSK9 izraisa FH galvenokārt, samazinot ZBL receptoru skaitu aknu šūnās.

LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
Anomālijas ARH gēnā, kas pazīstams arī kā LLPRAB1, pirmo reizi tika aprakstītas vienā ģimenē 1973. gadā. Atšķirībā no citiem cēloņiem, FH (autosomāla recesīvā mantojuma) attīstībai ir nepieciešamas 2 gēna mutācijas kopijas. Gēnu mutācijas parasti izraisa saīsināta proteīna sintēzi. Šīs parādības patiesā loma nav pilnībā skaidra, tomēr tā acīmredzami spēlē noteiktu funkciju savienojumos starp ZBL receptoriem un ar klatrīnu pārklātiem dobumiem. Pacientiem ar autosomāli recesīvu hiperholesterinēmiju slimības izpausmes mēdz būt smagākas nekā heterozigotiem ar ZBLPR mutācijām, bet nedaudz vieglākas nekā homozigotiem ar ZBLPR gēnu mutācijām.

Patofizioloģija
Holesterīns tiek sintezēts fermentatīvā vielmaiņas ceļā, iesaistot HMG-CoA reduktāzi.
ZBL holesterīns parasti cirkulē organismā 2,5 dienas un pēc tam saistās ar ZBL receptoriem aknu šūnās un tiek endocitēts, kā rezultātā notiek uzsūkšanās. ZBL tiek izvadīts no asinsrites, holesterīna sintēze aknās tiek nomākta, samazinot HMG-CoA reduktāzes ceļa aktivitāti. FH gadījumā ZBL receptoru funkcija ir traucēta vai tās nav, un ZBL cirkulē vidēji 4,5 dienas, kā rezultātā ievērojami paaugstinās ZBL-H līmenis asinīs ar normālu citu lipoproteīnu līmeni. Apo-B mutāciju laikā samazināta ZBL daļiņu kombinācija ar receptoru palielina ZBL holesterīna līmeni. Mūsdienās nav precīzi zināms, kā PCSK9 un ARH mutācijas izraisa ZBL receptoru disfunkciju mutācijā.
Lai gan ateroskleroze dažādās pakāpēs rodas visiem cilvēkiem, tā attīstās straujāk pacientiem ar FH pārmērīga ZBL līmeņa dēļ. Aterosklerozes attīstības smagums ir atkarīgs no ZBL receptoru skaita, kas joprojām ir izteikti, un šo receptoru disfunkcijas pakāpes. Daudziem heterozigotiem pacientiem ar FH receptoru funkcija ir tikai daļēji traucēta, un ZBL līmenis joprojām ir salīdzinoši zems. Smagākās homozigotās formās receptors nav izteikts vispār.
Daži FH kohortas pētījumi liecina, ka papildu riska faktoriem ir tendence spēlēt nozīmīgu lomu aterosklerozes attīstībā, ja pacientam ir FH gēns. Papildus tādiem klasiskajiem riska faktoriem kā cigarešu smēķēšana, augsts asinsspiediens (hipertensija) un diabēts, ģenētiskie pētījumi ir parādījuši, ka vispārējie traucējumi protrombīna gēnā (G20210A) palielina sirds un asinsvadu slimību risku pacientiem ar FH.
Vairāki pētījumi liecina, ka augsts apolipoproteīna A līmenis bija papildu riska faktors koronāro sirds slimību attīstībai. Paaugstināts risks tika konstatēts arī pacientiem ar specifisku angiotenzīnu konvertējošā enzīma AKE genotipu.

Testi, lai noteiktu FH
Lai gan rentabla pieeja pacientiem ir FH gadījumu meklēšana ģimenes locekļu vidū, ir ierosinātas citas stratēģijas, piemēram, vispārēja skrīnings no 16 gadu vecuma. Pēdējā pieeja var būt mazāk rentabla īstermiņā (5-10 rubļi), bet ilgtermiņā šādi pētījumi būtu ārkārtīgi efektīvi, jo būtu iespējams atklāt atbilstošo gēnu nesējus un iesaistīties agrīnā slimību profilaksē. .

Ārstēšana

SG heterozigota forma
FH, kā likums, standarta situācijās tiek ārstēts ar zālēm no statīnu grupas. Statīni darbojas, inhibējot enzīmu C-hidroksi-3-metilglutarilkoenzīma A reduktāzi (HMG-CoA reduktāzi) aknās. Tajā pašā laikā aknas ražo vairāk ZBL receptoru, kas palīdz izvadīt cirkulējošo ZBL no asinsrites. Statīni efektīvi samazina holesterīna un ZBL līmeni, lai gan dažreiz tas ir nepieciešams papildu ārstēšana citi zāles, piemēram, žultsskābes sekvestrantus (holestiramīnu vai kolestipolu), zāles nikotīnskābe vai fibrāti.
Nepieciešama arī citu sirds un asinsvadu slimību riska faktoru kontrole, jo risks saglabājas nedaudz paaugstināts salīdzinājumā ar vispārējo populāciju, pat ja holesterīna līmenis tiek kontrolēts. Eksperti iesaka lēmumus par FH pacientu ārstēšanu ar statīniem nebalstīt uz tradicionālajiem riska prognozēšanas instrumentiem (piemēram, Framingemas pētījumā ieteiktajiem), jo tie mēdz par zemu novērtēt sirds un asinsvadu slimību risku šajā pacientu grupā. Atšķirībā no pārējās populācijas, FH ir augsts holesterīna līmenis jau kopš dzimšanas, palielinot slimības attīstības risku ģimenē. Pirms statīnu ieviešanas klofibrāts (vecāks fibrātu grupas medikaments) bieži izraisa žultsakmeņi), probukols (īpaši lielu ksantomu veidošanās gadījumos) un tiroksīns, ir izmantoti, lai pazeminātu ZBL holesterīna līmeni.
Ezetimiba lietošana, kas traucē holesterīna uzsūkšanos zarnās, ir pretrunīga. Lai gan tas pazemina ZBL holesterīna līmeni, tas neuzrāda aterosklerozes marķiera uzlabošanos, kas pazīstama kā intima-media sabiezēšana. Tādēļ ieguvums no ezetimiba terapijas FH ārstēšanā pašlaik nav zināms.
Līdz šim nav veikti intervences pētījumi, kas tieši pierādītu mirstības ieguvumu, pazeminot holesterīna līmeni pacientiem ar FH. Iespējams, ka ieguvumi kļūst acīmredzami atkarībā no izmēģinājumu skaita, kas veikti cilvēkiem ar poligēnu hiperholesterinēmiju (kurā iedzimtībai ir mazāka nozīme). Tomēr novērošanas pētījums no liela Lielbritānijas reģistra parādīja, ka mirstība pacientiem ar FH sāka nedaudz samazināties kopš 90. gadu sākuma, kad ārstēšanai tika ieviesti statīni.

SG homozigota forma
Homozigotu FH ir grūtāk ārstēt. ZBL receptori darbojas minimāli, ja vispār darbojas. Tikai lielas devas Statīni, bieži vien kombinācijā ar citām zālēm, ir mēreni efektīvi lipīdu līmeņa uzlabošanā. Ja lietojat zāļu terapija Ja holesterīna līmeni neizdodas pazemināt, var izmantot ZBL aferēzi, kas ir ZBL izvadīšana no asinīm līdzīgā procesā kā dialīzē. Ļoti smagos gadījumos var apsvērt aknu transplantāciju; tas nodrošinās aknām normāli funkcionējošus ZBL receptorus un izraisīs strauju holesterīna līmeņa uzlabošanos, taču tas palielina pašas transplantācijas izraisītu komplikāciju risku (piemēram, transplantāta atgrūšana, infekcija vai citostatiskās terapijas negatīvā ietekme, kas nepieciešama, lai apturētu organisma reakciju uz transplantātu). Citas ķirurģiskas metodes ietver: daļēju ileālo apvedceļu, kurā daļā tievā zarnā nepiedalās barības vielu, tātad holesterīna, uzsūkšanā, turklāt portakavālā anastomoze, kurā vārtu vēna ir savienota ar apakšējo dobo vēnu, ļaujot asinīm ar barības vielām no zarnām apiet aknas. Kā ārstēšanas iespēja tiek pētīta mikrosomu triglicerīdu pārneses proteīna inhibīcija, piemēram, ar medikamentu AEGR-733, kas pašlaik tiek pētīta, un rekombinantā cilvēka apolipoproteīna A1 proteīna infūzija. Tiek uzskatīts, ka gēnu terapija ir nākotnes ārstēšanas iespēja.

Bērnu pacienti
Ņemot vērā to, ka FH ir no dzimšanas un aterosklerozes izmaiņas var sākties agrīnā dzīves posmā, dažreiz ir nepieciešams ārstēt jaunus cilvēkus vai pat pusaudžus ar sirds un asinsvadu slimību pazīmēm, kas vidusmēra cilvēkam parādās vēlāk. Lai nodrošinātu lielāku drošību, daudzi ārsti dod priekšroku žultsskābju sekvestrantiem un fenofibrātiem bērniem, jo ​​​​tie ir licencēti lietošanai bērniem. Tomēr šķiet, ka statīni ir droši un efektīvi gan vecākiem bērniem, gan pieaugušajiem.
Starpdisciplinārā ekspertu grupa 2006. gadā ieteica, ka agrīnā kombinētajā ārstēšanā bērniem ar vislielāko homozigotas FH risku jāiekļauj ZBL aferēze, statīni un holesterīna uzņemšanas inhibitori.

Epidemioloģija
Lielākajā daļā pētīto iedzīvotāju heterozigota FH rodas aptuveni 1:500 cilvēkiem, bet ne visiem attīstās atbilstošie simptomi. Homozigots FH rodas aptuveni 1:1 000 000 gadījumu.
LDLNR mutācijas ir biežāk sastopamas noteiktās populācijās ģenētiskas parādības dēļ, kas pazīstama kā dibinātāja efekts — tās ir izveidojusi neliela cilvēku grupa, no kurām viena vai vairākas bija mutācijas. Afrikaneriem, franču kanādiešiem, Libānas kristiešiem un somiem ir augsts specifisku mutāciju līmenis, kas padara FH pārāk izplatītu šajās grupās. ApoB mutācijas ir biežākas Centrāleiropā.

Stāsts
Norvēģu ārsts profesors K. Millers pirmo reizi sasaistīja fiziskās īpašības, augstu holesterīna līmeni un autosomāli dominējošo mantojumu 1938. gadā. 70. un 1980. gadu sākumā FH ģenētisko cēloni aprakstīja profesors Džozefs L. Goldsteins un profesors Maikls S. Brauns Dalasā, Teksasā. Sākotnēji viņi atklāja paaugstinātu HMG-CoA reduktāzes aktivitāti, taču pētījumi parādīja, ka tas neizskaidro ļoti nenormālo holesterīna līmeni pacientiem ar FH.
Pēc tam uzsvars tika pārcelts uz ZBL kombināciju ar tā receptoriem un metabolisma traucētās kombinācijas sekām, kas izrādījās galvenais FH mehānisms. Pēc tam daudzas proteīna mutācijas tika tieši identificētas ar sekvencēšanu. 1985. gadā viņi saņēma Nobela prēmija medicīnā holesterīna un lipoproteīnu metabolisma atklāšanai.